Trombofilie ereditară și tromboembolism venos American Journal of Respiratory and Critical

Abstract

Virchow a identificat hipercoagulabilitatea ca un factor predispozant pentru tromboză în urmă cu peste 140 de ani, dar până de curând o anomalie care afectează coagularea putea fi identificată doar la o mică minoritate de pacienți cu tromboză. Deficiențele ereditare ale anticoagulanților endogeni proteina C, proteina S și antitrombina au fost recunoscute de zeci de ani, dar sunt mai puțin frecvente, chiar și la pacienții cu tromboză familială (1-3). În ultimii câțiva ani, totuși, s-au înregistrat progrese enorme în înțelegerea heterogenității riscului de tromboză în populația generală și în capacitatea noastră de a identifica un factor predispozant specific moștenit la pacienții cu tromboză.

Cel mai dramatic progres a fost descoperirea rezistenței la proteina C activată (APC) de către Dahlback în 1993 (4). Această anomalie, cauzată de o mutație punctuală a genei factorului V (5), este mult mai frecventă decât toate formele de trombofilie ereditare recunoscute anterior, combinate. O variantă descrisă ulterior în gena protrombinei, alela 20210A, este, de asemenea, o cauză importantă a trombofiliei ereditare, deși nu este nici atât de răspândită, nici asociată cu un risc de tromboză la fel de mare ca și factorul V Leiden (6). În plus, există dovezi în creștere că hiperhomocistinemia ușoară, care rezultă atât din efectele factorilor genetici, cât și din stilul de viață asupra metabolismului homocisteinei, influențează riscul de tromboză (3, 7).

O anomalie genetică predispozantă la tromboză poate fi acum identificată la până la o treime dintre pacienții neselectați cu tromboembolism venos (TEV) și la mai mult de jumătate dintre pacienții cu tromboză familială (8, 9). Aceste anomalii nou identificate pot coexista unele cu altele, precum și cu tulburări de coagulare recunoscute anterior, iar defecte multiple pot fi adesea găsite la pacienții cu cele mai marcate predispoziții trombotice (8, 10). Capacitatea noastră crescută de a identifica un factor de risc subiacent la mulți pacienți cu tromboză a ridicat întrebări importante cu privire la testarea acestor anomalii.

Proteina C este o proteină anticoagulantă endogenă care, în forma sa activată (APC), clivează și inactivează formele activate ale factorilor V și VIII (Figura 1). În 1993, Dahlback a descoperit că unii indivizi cu hipercoagulabilitate clinică erau rezistenți la APC, iar acest fenotip părea să fie moștenit ca o trăsătură autosomală dominantă (4). Defectul molecular responsabil pentru rezistența APC a fost identificat în curând de anchetatorii din Leiden, Olanda, ca o mutație punctuală a genei factorului V (5). Această mutație fără sens determină o arginină să substituie glutamina într-unul din locurile de scindare a proteinei și face ca factorul V activat să fie relativ rezistent la scindare și, astfel, la inactivare, de către APC. Acest genotip unic, factorul V Leiden, explică fenotipul rezistenței APC în aproape toate cazurile. Acum este recunoscută ca fiind cea mai frecventă cauză a trombofiliei ereditare.

FIG. 1. Cascadă de coagulare simplificată și sistem de anticoagulare a proteinei C. Trombina, în combinație cu trombomodulina, activează proteina C. Trombina activează factorii V și VIII și transformă fibrinogenul în fibrină. Proteina C activată, cu proteina S ca cofactor, clivează și inactivează factorii Va și VIIIa. Anomalii ale constituenților marcate cu stea sunt cele mai frecvente cauze ale trombofiliei ereditare (mutația factorului V Leiden, mutația protrombinei G20210A, deficit de proteină C, deficit de proteină S). Deficitul de antitrombină (neprezentat) este, de asemenea, o cauză a trombofiliei ereditare. APC = proteina C activată; APC-PS = proteina C activată cu proteina S cofactor; V = factorul V; Vi = factorul V inactivat; VIII = factorul VIII; Vi = factor VIII inactivat; X = factorul X; Xa = factorul X activat.

Prevalența factorului V Leiden variază foarte mult între grupurile etnice. În general, aproximativ 3 până la 5% dintre albi sunt purtători ai mutației, în timp ce este foarte rar la populațiile africane și asiatice native (11). Tromboza venoasă profundă (TVP) este cea mai frecventă manifestare clinică a trombofiliei asociată cu factorul V Leiden. Mutația a fost găsită la aproximativ 20% dintre pacienții neselectați cu TVP și 40 până la 60% dintre pacienții selectați au făcut referire la centre de coagulare pentru evaluare (3, 9, 12). Pe baza studiilor caz-control, riscul apariției TVP pare a fi crescut de 5 până la 10 ori pentru purtătorii heterozigoți ai factorului V Leiden și de aproximativ 80 de ori pentru homozigotii dublu afectați (3, 9).

Protrombina este molecula precursoră a trombinei, care activează factorii V și VIII și transformă fibrinogenul în fibrină (Figura 1). În 1996, anchetatorii au secvențiat genele de protrombină ale probandilor din 28 de familii cu trombofilie inexplicabilă și au identificat o tranziție G la A în poziția nucleotidică 20210, în regiunea 3'-netradusă a genei, care este asociată cu un risc crescut de tromboză venoasă (6). ). Pacienții cu alela 20210A au niveluri semnificativ mai mari de protrombină plasmatică, despre care se crede că mediază efectul procoagulant. Se presupune că varianta genică determină creșterea nivelurilor de protrombină, dar mecanismul este necunoscut (6).

S-a confirmat că alela 20210A a genei protrombinei este unul dintre cei mai răspândiți factori genetici asociați cu tromboza venoasă. Este prezent la 5,0 până la 6,2% dintre pacienții neselectați cu tromboză venoasă și 0,7 până la 2,6% dintre subiecții martor (6, 8, 19, 20). Heterozigoții pentru alela 20210A au o creștere de 2 până la 5 ori a riscului de tromboză comparativ cu subiecții martori neafectați (6, 19, 20). Moștenirea variantei 20210A pare să crească riscul de tromboză la pacienții cu alte forme de trombofilie. Pacienții cu factor V Leiden sau deficiență de proteină C, proteină S sau antitrombină care au avut TEV sunt semnificativ mai predispuși decât subiecții martori să poarte, de asemenea, alela 20210A. Numărul evenimentelor trombotice pe pacient este, de asemenea, mai mare pentru astfel de heterozigoți compuși (8).

Homocisteina este un aminoacid care conține sulfhidril derivat din metabolismul metioninei. Hiperhomocistinemia poate fi cauzată de anomalii determinate genetic sau nutrițional ale metabolismului homocisteinei (7). TEV, ateroscleroza accelerată și tromboza arterială sunt manifestări bine recunoscute ale hiperhomocistinemiei severe (homocistinurie), cauzată de obicei de deficiența homozigotă a enzimei cistation β-sintază. Hiperhomocistinemia modestă se poate datora altor anomalii genetice, deficiențelor nutriționale ale vitaminelor implicate în metabolismul homocisteinei (B6, B12 și folat) sau unei combinații de factori genetici și nutriționali. Anomalia genetică care are ca rezultat cel mai frecvent o homocistinemie modestă este homozigozitatea unei forme mutante termolabile a enzimei metilenetetrahidrofolat reductază (MTHFR). Hiperhomocistinemia modestă este un factor de risc stabilit pentru boala arterială coronariană și boala vasculară ocluzivă și există dovezi acumulate că este asociat cu un risc crescut de TEV, în special la pacienții cu o altă afecțiune trombofilă.