Trimetoprim - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect

TMP este un antibiotic sintetic care se leagă cu enzima dihidrofolat reductază (DHFR) inhibând calea de sinteză a acidului folic (Brogden și colab., 1982).

Termeni asociați:

• Plasmid
• Creatinină
• Dihidrofolat reductază
• Antibiotice
• Sulfametoxazol
• Sulfonamide
• Gene imbricate
• Bacterie
• Escherichia coli

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Antimicrobiene

3.3.5.2 Trimetoprim

TMP este un antibiotic sintetic care se leagă cu enzima dihidrofolat reductază (DHFR) inhibând calea de sinteză a acidului folic (Brogden și colab., 1982). Este utilizat pe scară largă în tratamentul infecțiilor tractului urinar și a pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci. Cu toate acestea, din cauza utilizării pe scară largă a TMP, tulpinile patogene rezistente la TMP au apărut ca o problemă clinică majoră. Mecanismul de rezistență la TMP include impermeabilitatea peretelui celular la TMP, căi metabolice alternative și producerea enzimei DHFR rezistente la TMP rezistente la TMP cromozomiale sau plasmidice (Huovinen, 1987).

Tratamentul bolilor infecțioase

Trimetoprim

Mecanism de acțiune

Trimetoprimul inhibă dihidrofolatul reductază, enzima care catalizează ultima etapă a sintezei acidului folic bacterian (vezi Fig. 4-7).

Utilizare clinică

Trimetoprimul, deși disponibil ca agent unic, este rar folosit în acest fel. În schimb, trimetoprimul este aproape întotdeauna utilizat în combinație cu sulfametoxazol pentru efecte sinergice. Acest antibacterian posedă și proprietăți antimalarice. Când este utilizat singur, trimetoprimul este bacteriostatic, dar este bactericid atunci când este combinat cu sulfonamide. Trimetoprimul este utilizat în asociere cu sulfonamide pentru a trata infecțiile tractului urinar, infecțiile prostatice, otita medie la copii, eliminarea Shigella și tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. Atunci când este combinat cu polimixina B, trimetoprimul este, de asemenea, utilizat pentru conjunctivita acută. Deși rar utilizat singur din cauza rezistenței bacteriene, trimetoprimul poate fi utilizat pentru tratarea infecțiilor urinare necomplicate cauzate de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter specie și Stafilococ negativ la coagulază. În ciuda interferenței cu sinteza folatului bacterian, pacienții care iau trimetoprim (și sulfonamide) pot utiliza suplimente de acid folic fără ca suplimentele să interfereze cu activitatea antimicrobienelor.

Rezistenţă

Bacteriile pot deveni rezistente la trimetoprim prin următoarele:

Absorbție bacteriană redusă

Modificări sau mutații în dihidrofolat reductază

Supraproducerea dihidrofolatului reductazei

Efecte adverse

Trimetoprimul este asociat cu efecte adverse similare cu cele ale sulfonamidelor, incluzând erupții pruriginoase, suferință gastro-intestinală, anomalii hematologice și febră. Pacienții cu HIV care iau trimetoprim au o incidență neobișnuit de mare de erupții cutanate și febră.

Trimetoprim și co-trimoxazol

Rosiglitazonă

Trimetoprimul este un inhibitor selectiv al CYP2C8 in vitro. Rosiglitazona este metabolizată în principal în ficat de către CYP2C8. Efectul trimetoprimului asupra metabolismului rosiglitazonei in vitro a fost determinat în microsomii hepatici grupați și într-un studiu randomizat încrucișat la opt subiecți sănătoși care au luat o doză unică de rosiglitazonă 8 mg înainte și după administrarea trimetoprimului 200 mg bd timp de 5 zile [319]. Trimetoprimul a inhibat semnificativ metabolismul rosiglitazonei in vitro, iar in vivo a crescut ASC a rosiglitazonei cu 31% și timpul de înjumătățire cu 27%. A existat, de asemenea, o reducere a concentrației plasmatice a metaboliților rosiglitazonă. Prin urmare, trimetoprimul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care iau și rosiglitazonă.

Sulfonamide și Trimetoprim

Mecanism de acțiune

Trimetoprimul își datorează activitatea inhibării puternice a dihidrofolatului reductazei bacteriene, care este etapa enzimatică după etapa din sinteza acidului folic blocată de sulfonamide. Trimetoprimul este de 50.000 până la 100.000 de ori mai activ împotriva dihidrofolatului reductazei bacteriene decât împotriva enzimei umane. Trimetoprimul interferează cu conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat, precursorul acidului folinic și, în cele din urmă, a sintezei purinei și ADN-ului (Fig. 33-3). Blocarea secvențială a aceleiași căi biosintetice de către sulfonamide și trimetoprim are ca rezultat un grad ridicat de activitate sinergică împotriva unui spectru larg de microorganisme. Oamenii nu sintetizează acidul folic, dar îl necesită în dieta lor, iar sinteza purinei umane nu este afectată în mod semnificativ de inhibarea enzimei trimetoprimului. 30

Litiu

Trimetoprim

Trimetoprimul are același efect asupra rinichilor ca amilorida, a cărei utilizare combinată cu litiu poate determina o creștere a concentrației serice de litiu.

Adăugarea de trimetoprim a cauzat toxicitate severă a litiului la o femeie în vârstă de 40 de ani cu o tulburare schizoafectivă; după rehidratare, ea și-a revenit bine [681].

O femeie în vârstă de 40 de ani a dezvoltat greață, stare de rău, concentrare afectată, tremurături, instabilitate, diaree și spasm muscular în asociere cu o concentrație serică de litiu de 2,1 mmol/l în timp ce lua trimetoprim 300 mg/zi [682].

O femeie de 42 de ani a dezvoltat simptome de toxicitate la litiu și o concentrație crescută a serului (2,1 mmol/l) în timp ce lua trimetoprim [682].

Această interacțiune se poate datora unui efect diuretic asemănător amiloridei al trimetoprimului, provocând retenția de litiu.

Tratamentul hipokaliemiei și hiperkaliemiei

Hiperpotasemie indusă de trimetoprim

Trimetoprimul și pentamidina provoacă hiperkaliemie prin blocarea ENaC-urilor din CCD. 58 Deși raportat frecvent la pacienții care au dobândit sindromul de imunodeficiență și au primit doze mari de trimetoprim pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii, trimetoprimul determină o creștere a PK chiar și atunci când este utilizat în doze convenționale. Pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită ar putea avea, de asemenea, alte cauze care îi fac predispuși la dezvoltarea unui grad mai sever de hiperkaliemie (deplasarea K + din celule, scăderea excreției K + din cauza fluxului scăzut în CCD datorită unei rate scăzute de livrare de osmoli (NaCl și uree) la CCD 2).

---