Rolul splicării ARNm precursor în modificările induse de nutrienți în expresia și metabolizarea genelor
Suhana Ravi
4 Departamentul de fiziologie celulară și moleculară, Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Hershey, PA; și
Rudolf J Schilder
5 departamente de entomologie și biologie, Universitatea de Stat din Pennsylvania, Colegiul de Stat, PA
Scot R Kimball
4 Departamentul de fiziologie celulară și moleculară, Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Hershey, PA; și
Abstract
Precuparea ARNm (pre-ARNm) splicing este o etapă critică în expresia genelor care are ca rezultat îndepărtarea secvențelor intronice din ARNm imatur, ducând la producerea de ARNm matur care poate fi tradus în proteine. Splicarea alternativă pre-ARNm este procesul prin care exonii și/sau intronii alternativi sunt incluși sau excluși selectiv, generând ARNm maturi care codifică proteine care pot diferi ca funcție. Modificările rezultate ale modelului de exprimare a izoformei proteice pot duce la schimbări în interacțiunea proteină - proteină, localizarea subcelulară și fluxul prin căi metabolice. Deși mecanismele de bază ale îmbinării pre-ARNm ale intronilor și exonilor sunt caracterizate în mod rezonabil, modul în care aceste mecanisme sunt reglementate rămâne puțin înțeles. Scopul acestei revizuiri este de a evidenția anumite progrese recente în înțelegerea noastră asupra reglării splicingului pre-ARNm prin nutrienți și modularea metabolismului nutrienților care rezultă din modificările în splicarea pre-ARNm.
Introducere
Reglarea nutrienților pentru îmbinarea alternativă. Metaboliții macronutrienților și micronutrienților alimentari acționează direct și indirect (de exemplu, prin hormoni produși de pancreas) pentru a modula evenimente de îmbinare alternative în țesuturile țintă. Acest proces este reglementat de semnalizarea căilor în aval de nutrienți, metaboliți și hormoni.
Pre-mARN Splicing
Marea majoritate a pre-ARNm la mamifere conțin introni care sunt eliminați prin 2 reacții de trans-esterificare catalizate de spliceozom și proteinele auxiliare asociate care au ca rezultat îndepărtarea unui intron și îmbinarea celor 2 exoni care se învecinează cu intronul (1) Figura 2 ). Nucleul spliceozomului este compus dintr-un complex de 5 particule mici de ribonucleoproteină nucleară (snRNP) care sunt recrutați în pre-ARNm într-o manieră dependentă de secvență. Procesul de îmbinare este sub o reglementare robustă pentru a asigura expresia specifică temporală și celulară și tisulară a variantelor de îmbinare. O parte din această reglementare se datorează utilizării de snRNP distincte și proteine auxiliare pentru diferite tipuri de evenimente de îmbinare. Cel puțin 45 snRNP au fost identificate ca componente ale spliceozomului și se știe că> 170 de proteine auxiliare reglează procesul. Splicarea este dinamică și remodelarea interacțiunilor ARN - proteină și proteină - proteină mediază progresia mașinilor de-a lungul pre-ARNm.
Proteină.
Disponibilitatea dietetică redusă a unuia sau mai multor aminoacizi esențiali duce la inducerea răspunsului la aminoacizi (AAR) care promovează activarea mai multor căi de semnalizare care controlează transcrierea, procesarea și rotația ARNm (28). Exprimarea mai multor gene în AAR, de exemplu, Asn sintetaza, este reglată prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) și s-au identificat diferite variante de îmbinare a ATF3 în celulele din cultură private de histidină, ser sau glucoză (29). De exemplu, Pan și colab. (30) au observat că a existat o modificare a raportului expresiei ATF3 mRNA splice form ca răspuns la privarea de histidină din celulele HepG2. Izoforma ATF3 de lungime completă formează complexe cu corepresori și inhibă expresia genei AAR. Celelalte variante de îmbinare ATF3 codifică izoforme trunchiate care nu au domeniul de legare a ADN pentru genele AAR. Aceste izoforme trunchiate sechestrează corepresoarele asociate cu ATF3 și astfel mediază activarea transcrierii genei AAR. Din păcate, mecanismele implicate în reglarea indusă de aminoacizi a ATF3 pre-ARNm splicing nu au fost încă elucidate.