Obezitatea influențează comportamentul febrei și al bolii în timpul fiziologiei acute a inflamației sistemice

Departamentul de fiziologie veterinară și biochimie, Universitatea Justus-Liebig-Giessen, Giessen, Germania; și

Grupul de Cercetare a Funcției Creierului, Școala de Fiziologie, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea din Witwatersrand, Johannesburg, Africa de Sud

Abstract

Obezitatea atinge proporții dramatice la om și este asociată cu un risc mai mare de boli cardiovasculare, diabet și modificări cognitive și o mortalitate mai mare în timpul infecției și inflamației. Focusul prezentei revizuiri se pune pe influența obezității asupra prezentării febrei, comportamentului de boală și a răspunsurilor inflamatorii în timpul inflamației sistemice acute.

FIGURA 1.Semnalizarea imun-creier în timpul inflamației sistemice acute

Citokinele antiinflamatorii [de exemplu, antagonistul receptorilor IL-1 (IL-1ra) și IL-10] și glucocorticoizii, printre alți mediatori, au fost raportate că sunt implicate în reglarea recuperării febrei dependente de PGE2 și a comportamentelor de boală (133) . În plus, un transportor PGE2 (PGT) a fost propus să joace un rol în încetarea febrei prin eliminarea PGE2 din creier (63). Într-adevăr, expresia transportorului PGE2 (PGT) (35) s-a dovedit a fi indusă, după administrarea sistemică de LPS, de-a lungul celulelor endoteliale și a căptușelilor creierului predispuse la eliminarea PGE2 din țesutul cerebral. Mai mult, s-a demonstrat că expresia PGT atinge vârf atunci când nivelurile de PGE2 din lichidul cefalorahidian încep să scadă dramatic (63).

Deși febra este un răspuns comun la infecții și inflamații, în cazurile severe de sepsis și șoc septic, poate apărea hipotermie, o stare sau răspuns caracterizat printr-o temperatură corporală mai mică decât cea normală (8, 23). S-a propus ca trecerea de la febră la hipotermie care se observă în timpul formelor severe de infecție ar putea fi un răspuns termoreglator regulat provocat de modificări ale activității termoefectorului, adică inhibarea termogenezei și nu doar eșecul termoreglator datorat șocului. asociat cu infecție severă (5, 6, 131). Mediatorii și modulatorii propuși să fie implicați în modificările derivate din creier ale activității termoeffectorului necesare pentru a induce hipotermia includ endocanaboizi și mediatori inflamatori derivati din lipide, cum ar fi factorul de activare a trombocitelor, prostaglandinele, acizii epoxieicosatrienoici și leucotrienele (Ref. 158; pentru revizuire), vezi Ref. 129). În plus față de mediatorii inflamatori derivați de lipide enumerați mai sus, s-a sugerat, de asemenea, că factorul de necroză tumorală citokinică proinflamatorie (TNF) -α joacă un rol în hipotermia indusă de infecție (78, 85, 165); cu toate acestea, mecanismul exact prin care TNF mediază hipotermia rămâne un domeniu de dezbatere.

Un corp din ce în ce mai mare de lucrări a documentat impactul multor factori legați de stilul de viață, cum ar fi obezitatea, dieta, îmbătrânirea, exercițiile fizice și stresul, asupra proceselor inflamatorii inițiate în timpul infecției acute și cronice și al inflamației (2, 26, 53, 90, 98, 105, 127, 174). Concentrarea prezentei revizuiri este asupra influenței obezității asupra prezentării febrei, comportamentelor de boală și a răspunsurilor inflamatorii observate în timpul inflamației sistemice acute, așa cum este descris mai sus.

Starea fiziologică a supranutriției (obezității) este complexă și implică o creștere a depozitării lipidelor în țesutul adipos alb (WAT). Amploarea creșterii și distribuția WAT sunt influențate de vârstă. În funcție de funcția sa, WAT poate fi clasificat în WAT depozitat, WAT structural și WAT fibros (147), iar aportul de sânge și funcția metabolică a WAT sunt parțial neregulate cu îmbătrânirea (36). Pe lângă faptul că WAT își exercită funcția fiziologică de stocare a energiei sau protecție structurală, de exemplu în rinichi, este, de asemenea, bine recunoscut ca un important organ endocrin care secretă o varietate de așa-numitele adipokine, cum ar fi leptina sau adiponectina, și citokinele, inclusiv IL-1β, IL-6, TNF-α și IL-1ra, care sunt denumite adipocitokine atunci când sunt derivate din WAT (84, 166). FIGURA 2 arată că în timpul obezității există o trecere la o stare proinflamatorie de nivel scăzut datorită creșterii mediatorilor proinflamatori și a reglării antiinflamatorii modificate.

FIGURA 2.Modificări fiziopatologice care contribuie la starea pro-inflamatorie în timpul obezității, în funcție de gradul de adipozitate corporală și starea de sănătate (2, 4, 169)

• apelină, care reduce febra indusă de LPS atunci când este injectată intracerebroventriculară (icv) (61)

• Proteina 13 legată de C1q/TNF, care reduce aportul de alimente și masa corporală atunci când se injectează icv (17)

• visfatină, care induce febră, anorexie și letargie atunci când este injectat icv (110).

Obezitatea a fost asociată cu o intrare crescută a celulelor imune din periferie în creier (3, 16, 153). Într-adevăr, în anumite condiții, monocitele periferice ar putea invada creierul și deveni microglie (97). Un mecanism care stă la baza recrutării celulelor imune în creier în timpul obezității ar putea aparține chimiokinei fractalkine (CX3CL1) care pare să fie exprimată în obezitatea indusă de dietă (DIO) și în modelele HFD de obezitate. S-a demonstrat că injectarea in vivo a ARN-urilor mici care interferează cu CX3CL1 în nucleul arcuat hipotalamic reduce recrutarea monocitelor și obezitatea la șoareci de tip sălbatic HFD transplantați cu măduvă osoasă cu proteină fluorescentă verde (100). În plus, șoarecii cu deficit de receptor CX3CR1 arată recrutarea redusă a celulelor mieloide în WAT (119). Mai mult, am arătat că leptina poate acționa asupra punctelor de intrare cunoscute ale celulelor imune în creier, și anume în jurul ventriculelor, de-a lungul meningelor și vaselor de sânge ale creierului (139), pentru a recruta granulocite de neutrofile în creier (138). În studiile ulterioare, modificările comportamentale induse de LPS prelungite observate la șoarecii obezi au fost legate de recrutarea crescută a creptinelor dependente de leptină a granulocitelor neutrofile (3).