Natura și funcțiile autoanticorpilor
Keith Elkon
Profesor de medicină și șef al diviziei de reumatologie la Școala de Medicină a Universității din Washington, Seattle, WA, SUA
Paolo Casali
Donald L Bren Profesor de medicină, biologie moleculară și biochimie și director al Centrului de Imunologie de la Universitatea din California, Irvine, CA, SUA
REZUMAT
INTRODUCERE
Autoanticorpii sunt anticorpi care reacționează cu autoantigenele. Acești antigeni pot fi găsiți în toate tipurile de celule (de exemplu, cromatină, centromeri) sau pot fi foarte specifice pentru un anumit tip de celule dintr-un organ al corpului (de exemplu, tiroglobulină în celulele glandei tiroide). Ele pot cuprinde proteine, acizi nucleici, carbohidrați, lipide sau diverse combinații ale acestora. În lupusul sistemic și tulburările autoimune sistemice conexe, antigenele dominante sunt ribonucleoproteinele (RNP) sau dezoxiribonucleoproteinele, din motive care vor fi descrise mai târziu în acest articol. Mulți autoanticorpi sunt biomarkeri utili ai bolii. De asemenea, ne pot informa despre mecanismele de bază ale pierderii toleranței și inflamației la pacienții cu tulburări autoimune.
În ciuda eliminării fiziologice (selecție negativă) sau a inactivării funcționale (anergie) a limfocitelor T și B auto-reactive din timus și, respectiv, din măduva osoasă, există dovezi convingătoare că celulele persistente cu afinitate scăzută, potențial autoreactive și că este necesară o reactivitate cu afinitate scăzută la autoantigene pentru supraviețuirea limfocitelor T și probabil a B în sistemul imunitar periferic. În mod surprinzător, prin urmare, IgM și, ocazional, autoanticorpi IgG cu titru scăzut, de exemplu factori reumatoizi (RF), anticorpi împotriva ADN monocatenar (ss) și anticorpi antinucleari, sunt detectați la persoanele sănătoase. Așa cum se va discuta mai târziu în această revizuire, proprietățile acestor autoanticorpi cu afinitate scăzută, în principal IgM nemutată diferă fundamental de cele ale auto-anticorpilor IgG cu afinitate ridicată, mutate somatic în stările de boală, denumiți în această revizuire ca autoanticorpi patogeni. Aici vom discuta despre modul în care apar acești anticorpi patogeni, ce contează specificitatea lor, cum provoacă boli și dacă au valoare ca biomarkeri ai bolilor specifice.
STIMULURI PENTRU GENERAREA AUTOANTICORPILOR
Prezența autoanticorpilor foarte specifici pentru organele țintă în bolile autoimune specifice organelor, cum ar fi tiroidita, diabetul zaharat de tip 1 și ciroza biliară primară, sugerează cu tărie că autoanticorpii sunt stimulați de inflamația organului țintă, deși reactivitatea încrucișată cu antigenii microbieni ( mimica moleculară) nu poate fi exclusă. Autoantigenele post-translaționale modificate par a provoca autoanticorpi care sunt foarte specifici și au valoare prognostică. În bolile autoimune sistemice, cum ar fi lupusul sistemic, originea autoanticorpilor este mai puțin clară deoarece anticorpii sunt nespecifici de tip celular și afectează mai multe organe țintă. După cum s-a discutat mai târziu, modelele genetice indică faptul că autoanticorpii către antigeni intracelulari pot fi stimulați de antrenarea antigenică excesivă a antigenelor eliberate din celulele pe moarte, precum și de răspunsurile îmbunătățite asociate cu anomalii intrinseci în limfocitele B sau T.
GENERAREA AUTOANTICORPILOR PATOGENICE
Autoanticorpi naturali
Anticorpii care se leagă de o varietate de antigeni exogeni, cum ar fi cei de pe bacterii, viruși și ciuperci, precum și auto-antigene (de exemplu, acizi nucleici, fosfolipide, eritrocite, proteine serice, componente celulare, insulină sau tiroglobulină) reprezintă un proporție semnificativă de imunoglobuline la persoanele sănătoase. 1 Deoarece apar independent de imunizarea cunoscută și/sau deliberată, au fost denumiți anticorpi naturali sau autoanticorpi. Datorită reactivității lor largi pentru o mare varietate de componente microbiene, anticorpii naturali au un rol major în linia principală de apărare împotriva infecțiilor. 2 - 5 Deoarece recunosc, de asemenea, o varietate de auto-antigeni, au un rol în dezvoltarea repertoriului de celule B și în homeostazia sistemului imunitar. 6
Majoritatea autoanticorpilor naturali sunt IgM și polreactivi, adică se leagă de mai mulți antigeni fără legătură, în general cu afinitate intrinsecă moderată, deși există și anticorpi naturali mono-reactivi. 1, 7, 8 În ciuda afinității intrinseci scăzute până la moderate a siturilor lor de legare a antigenului, datorită decavalenței lor anticorpii IgM naturali posedă o aviditate generală mare de legare, o caracteristică care face ca acești anticorpi să fie deosebit de eficienți în legarea antigenilor cu un structură repetitivă pe suprafața celulelor, țesuturilor, bacteriilor și virusurilor (Caseta 1). Autoanticorpii naturali sunt produși în principal de celulele B-1 (CD5 +), 9 de limfocitele predominante în repertoriul de celule B neonatale și de celulele B din zona marginală. 10 - 12 celule B-1 sunt extrem de eficiente în prezentarea antigenului 13 și pot juca un rol important în producerea de auto-anticorpi patogeni în mai multe boli autoimune, inclusiv artrita reumatoidă, sindromul Sjögren, sindromul antifosfolipidic primar și lupusul sistemic. 14 - 18
Caseta 1 Poliactivitatea anticorpilor
Selecția somatică conduce la autoanticorpi cu afinitate ridicată și cu comutare de clasă
Deși autoanticorpii naturali pot, în condiții adecvate, să ofere șabloane pentru apariția autoanticorpilor patogeni cu afinitate superioară și comutați de clasă, rolul lor fiziologic și patogen precis rămâne de definit.
Anomalii genetice predispozante la producerea de autoanticorpi
Producerea de autoanticorpi patogeni implică o încălcare substanțială a toleranței la auto-antigeni. Studiile genetice la om au indicat că boala clinică autoimună completă rezultă din modificări genetice multiple care sunt susceptibile de a fi influențate de factori de mediu. În ciuda naturii poligenice a tulburărilor autoimune umane, eliminarea și supraexprimarea genelor unice la modelele de șoareci au fost deosebit de instructive în elucidarea mai multor căi cheie care conduc la autoimunitate asociată cu producția de autoanticorpi. Vom evidenția pe scurt aici modificări genetice spontane sau induse în trei căi generale care duc la lupus sistemic sau boli asemănătoare poliartritei reumatoide la șoareci.
Supraviețuirea anormală a limfocitelor autoreactive
Modificările moleculelor care favorizează supraviețuirea anormală a limfocitelor autoreactive sunt bine descrise. Exemple de astfel de modificări sunt mutațiile din Fas/CD95 care duc la fenotipul lpr la șoareci și sindromul limfoproliferativ autoimun/sindromul Canale Smith la om, 39 supraexprimarea stimulatorului de celule B BLyS (cunoscut și sub numele de BAFF) și supraexprimarea regulatorului antiapoptotic. Bcl-2.
Eliminarea defectuoasă a celulelor apoptotice
S-a raportat că pierderea sau deficiențele funcției unui număr de proteine implicate în îndepărtarea celulelor apoptotice cauzează boli de tip lupus la șoareci. Proteinele implicate includ receptori, cum ar fi Mer, precum și opsoninele serice (de exemplu, anticorpii IgM naturali, C1q, componenta serică amiloid P [SAP] și factorul de creștere epitelial al globulinei din grăsime din lapte-8 [MFG-E8]), care acoperă moartea celule. 40, 41 Mecanismele implicate diferă. Deficitul de Mer are ca rezultat ca macrofagele să primească mai degrabă un semnal proinflamator decât antiinflamator la ingestia de celule apoptotice. Clearance-ul defectuos al celulelor apoptotice la șoarecii knockout IgM, C1q, SAP și MFG-E8 de suprafață ar putea predispune la lupus prin clearance-ul lent al celulelor apoptotice ducând la necroză postapoptotică și/sau prin lipsa angajării cu receptori inhibitori specifici pe fagocit. Locurile în care se manifestă apoptoza defectă diferă; la șoarecii cu deficit de C1q, celulele apoptotice se acumulează în rinichi, în timp ce la șoarecii knockout MFG-E8, celulele apoptotice se acumulează în centrele germinale.