Modelarea obezității și tulburările sale asociate în fiziologia Drosophila

Program în dezvoltare și biologie a celulelor stem, Spitalul pentru copii bolnavi și Departamentul de genetică moleculară, Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

În ultimii ani, obezitatea a fost recunoscută ca o problemă majoră de sănătate publică datorită prevalenței sale crescute atât la copii, cât și la adulți și asociației sale cu numeroase complicații care pun viața în pericol, inclusiv diabet, boli de inimă, hipertensiune și cancer. Obezitatea este o tulburare complexă care este rezultatul interacțiunii dintre factorii genetici predispuși și factorii de mediu. Cu toate acestea, natura precisă a acestor interacțiuni genă-genă și genă-mediu rămâne neclară. Aici, vom descrie studii recente care demonstrează modul în care muștele fructelor pot fi utilizate pentru a identifica și caracteriza mecanismele care stau la baza obezității și pentru a stabili modele de tulburări asociate obezității.

În ultimul deceniu, prevalența obezității a atins niveluri alarmante, ceea ce a dus la recunoașterea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) ca fiind o epidemie globală, afectând porțiuni semnificative ale populației atât în țările dezvoltate, cât și în țările în curs de dezvoltare. OMS a estimat că până în 2015 vor exista 2,3 miliarde de adulți supraponderali în întreaga lume, dintre care 700 de milioane vor fi clasificați ca obezi (72). Obezitatea este o tulburare metabolică care poate implica hiperglicemie, hipertensiune și hiperlipidemie (69, 71) și este puternic asociată cu o incidență ridicată a diabetului, arteriosclerozei și bolilor cardiovasculare (20, 32). În plus, obezitatea agravează multe probleme de sănătate, inclusiv, dar fără a se limita la, apneea de somn, osteoartrita, calculii biliari și anumite tipuri de cancer (15, 65). Din punct de vedere clinic și fiziologic, obezitatea este o boală foarte eterogenă. În plus față de factorii de mediu, cum ar fi dietele bogate în grăsimi și stilurile de viață sedentare, se crede că predispoziția genetică contribuie la dezechilibrul dintre aportul și cheltuielile de energie, care duce în cele din urmă la obezitate și morbiditățile asociate acesteia (34). În ciuda unei analize intensive, mecanismele etiologice care duc la dezechilibru energetic și obezitate nu sunt pe deplin înțelese.

Recent, organismele genetice non-mamifere, inclusiv nematodele, peștele zebră și muștele fructelor, au apărut ca paradigme excelente pentru studierea unei largi varietăți de boli umane. Drosophila melanogaster este un model deosebit de puternic datorită gamei sale largi de instrumente genetice disponibile, timpului scurt de generație și capacității de a efectua ecrane genetice anterioare nepărtinitoare. Mai mult, analiza Drosophila genomul a arătat că aproximativ 75% din toate genele cunoscute legate de bolile umane sunt conservate la muște (56).

Recent, Drosophila au fost utilizate în studiile tulburărilor metabolice, deoarece muștele au multe dintre aceleași funcții metabolice de bază ca și mamiferele, inclusiv capacitatea de a menține homeostazia zahărului, de a stoca și de a mobiliza depozitele de energie și de a modula aportul de alimente ca răspuns la indicii nutriționali și multe se conservă mecanismele moleculare care reglează aceste procese metabolice. Mai mult, multe dintre organele și țesuturile metabolice la mamifere au omologi funcționali analogi la muște, inclusiv ficatul, pancreasul și țesutul adipos (vezi Tabelul 1). De exemplu, corpul de grăsime cu muște servește ca loc de stocare a energiei sub formă de lipide și glicogen, similar cu țesutul adipos alb de mamifere și ficatul (12). O excepție notabilă este absența unui echivalent de țesut adipos maro, care este implicat în cheltuielile de energie la mamifere. În această revizuire, vom compara mecanismele utilizate de muște pentru a menține echilibrul energetic cu cele utilizate la mamifere și vom discuta despre utilitatea Drosophila modele pentru a studia obezitatea și tulburările asociate acesteia.

Tabelul 1 Conservarea țesuturilor metabolice între mamifere și Drosophila

Lipidele îndeplinesc multe funcții cruciale în interiorul celulelor. Acestea sunt componente structurale esențiale ale membranelor celulare, sunt molecule de semnalizare importante și servesc, de asemenea, ca sursă de energie în perioadele de lipsă prelungită de nutrienți. Ca atare, controlul metabolismului lipidic este crucial pentru dezvoltarea normală și fiziologie (25, 38). Aceste procese metabolice lipidice utilizează un set complex de mecanisme care reglează absorbția, transportul, depozitarea și mobilizarea lipidelor, care sunt conservate între mamifere și muște (vezi FIGURA 1), iar neregularitatea lor poate duce la depozitarea excesivă a lipidelor și obezitate.

FIGURA 1.Căile metabolismului lipidic la mamifere și Drosophila

Captarea și transportul lipidelor

În ceea ce privește metabolismul energetic, un rol crucial îl joacă ramura acidului gras (FA) a metabolismului lipidic, care include sinteza și absorbția FA, stocarea FA ca triacilgliceride (TAG) și conversia FA pentru a produce energie. Similar cu vertebratele, Drosophila pot obține FA din dietele lor, în mod normal sub formă de TAG care se descompune în FA libere (FFA) și monoacilglceride (MAG) de lipaze inclusiv magro, care este omolog cu lipaza gastrică a mamiferelor (63). Expresia magro este direct reglementată de receptorul nuclear orfan DHR96 (63), un omolog al receptorilor de ficat X care sunt necesari pentru reglarea nivelului de trigliceride la șoareci (60). Muștele mutante DHR96 sunt slabe, rezistente la obezitatea indusă de o dietă bogată în grăsimi și insensibile la tratamentul cu un inhibitor al lipazei, sugerând că un defect în descompunerea lipidelor alimentare afectează acumularea de grăsimi la acești mutanți (63).

FFA-urile și MAG-ul din lumenul intestinal pot fi apoi absorbite de enterocite și transformate în diacilglceridă (DAG) care este exportată către hemolimfă (echivalentul cu muște al sângelui) sub formă de particule de lipoproteină (numită și lipoforină). Spre deosebire de vertebrate, aceste particule de lipoproteine sunt prezente în hemolimfă și nu necesită o sinteză nouă (12). În plus, particulele de lipoproteine ale insectelor sunt considerate a fi un sistem de navetă reutilizabil, deoarece își pot livra încărcătura lipidică către țesuturile țintă fără internalizarea și degradarea particulei în sine (12). Un alt punct de divergență între Drosophila iar mamiferele sunt lipidele neutre predominante în circulație: DAG la muște vs. TAG la mamifere. Nu se știe dacă oricare acilgliceridă oferă un avantaj distinct. Cu toate acestea, cel puțin în sistemul insectelor, lipoforinele care poartă DAG par să funcționeze mai eficient ca navete reutilizabile comparativ cu lipoforinele la speciile care poartă TAG (51).