Mieloperoxidaza O țintă terapeutică pentru prevenirea rezistenței la insulină și a sechelelor metabolice
Multe linii de dovezi indică faptul că rezistența la insulină este o componentă cheie a sindromului metabolic, un grup de factori de risc cardiovascular care cuprind intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune și obezitate (1). Rezistența la insulină are, de asemenea, o importanță centrală în patogeneza diabetului de tip 2, un alt factor major de risc pentru ateroscleroză (1). Cu toate acestea, mecanismele moleculare care preced dezvoltarea rezistenței la insulină sunt doar parțial înțelese. Având în vedere creșterea dramatică a incidenței obezității și diabetului la nivel mondial, este urgentă necesitatea identificării unor noi terapii care ar putea proteja oamenii de consecințele metabolice ale obezității și rezistenței la insulină.
Macrofagele, celulele T, celulele B, mastocitele și eozinofilele se acumulează în țesutul adipos al șoarecilor obezi. Fiecare dintre aceste celule imune pare să contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină în timpul obezității induse de dietă (2). Cu toate acestea, neutrofilele - cea mai abundentă celulă imună circulantă atât la șoareci, cât și la oameni - sunt, în general, primele celule care răspund la o provocare inflamatorie, deși rolul lor în rezistența la insulină a primit mult mai puțină atenție. Este de remarcat faptul că concentrațiile circulante de neutrofile cresc la șoarecii obezi (3). Mai mult, neutrofilele se acumulează în țesutul adipos murin după doar 3 zile de hrănire cu grăsime (4). Foarte important, studii recente au arătat că șoarecii hrăniți cu grăsime care sunt deficienți în neutrofile elastază prezintă mai puțină inflamație a țesutului adipos și sunt mai sensibili la insulină decât martorii hrăniți cu grăsime. Aceste observații sugerează că mediatorii inflamatori derivați din neutrofile ar putea promova dezvoltarea obezității și consecințele sale metabolice (5).
Cea mai abundentă proteină din neutrofilele umane este mieloperoxidaza (MPO). Folosind peroxid de hidrogen, această proteină hemo generează o gamă largă de intermediari reactivi (6), deși cel mai cunoscut produs al său este acidul hipocloros (HOCl). Acest intermediar puternic de clorurare este un produs unic al MPO la mamifere (7). Deoarece produce oxidanți microbicide precum HOCl, MPO a fost clasic considerat un efector imun înnăscut cu un rol cheie în mecanismele de apărare ale gazdei în timpul infecției acute (6,7). Cu toate acestea, speciile moleculare oxidante generate de MPO în timpul răspunsului inflamator pot fi nediscriminatorii deoarece pot reacționa cu moleculele gazdă, precum și cu agentul patogen (8). O țintă importantă poate fi lipoproteinele, care devin proaterogene când sunt modificate oxidativ de MPO (9).
În acest număr, Wang și colegii (10) confirmă constatările anterioare că infiltrarea țesutului adipos alb de către neutrofile este un eveniment precoce și persistent în dezvoltarea obezității induse de dietă (4,5). Prin urmare, ar putea fi necesare acțiuni neutrofile pentru hiperglicemia indusă de obezitate și rezistența la insulină. Obezitatea indusă de dietă a crescut atât infiltrarea neutrofilelor adipoase, cât și activitatea MPO în absența modificărilor proteinelor MPO. Aceste observații sugerează un mecanism nou pentru reglarea activității MPO în obezitate și justifică investigații suplimentare.
Wang și colab. (10) au demonstrat că șoarecii cu deficit de MPO erau rezistenți la obezitatea indusă de dietă și la rezistența la insulină. Șoarecii deficienți în MPO hrăniți cu grăsime au prezentat o temperatură corporală ridicată, concentrații crescute de proteine de decuplare-1 și un consum mai mare de oxigen mitocondrial în țesutul adipos maro comparativ cu omologii lor de tip sălbatic hrăniți cu grăsime. Șoarecii cu deficit de MPO au prezentat, de asemenea, o semnalizare îmbunătățită a insulinei în țesutul adipos alb. Obezitatea redusă indusă de dietă a fost asociată cu o decuplare mai mare a adiposului brun, care ar trebui să ducă la pierderi mai mari de energie. Din nou, mecanismele de bază nu sunt clare, dar creșterea cheltuielilor de energie este probabil o componentă cheie a stării metabolice îmbunătățite.