Joncțiunile gap în cercetarea circulației bolilor cardiovasculare

De la Departamentul de Fiziologie Medicală, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht, Olanda.

Abstract

Abstract—Connexinele, moleculele de proteine care formează canale de joncțiune gap, sunt reduse ca număr sau redistribuite de pe discuri intercalate la frontierele laterale ale celulelor într-o varietate de boli cardiace. Această „remodelare a joncțiunii gap” este considerată aritmogenă. Folosind un model simplu de miocard ventricular uman, am constatat că datele cantitative de remodelare extrase din literatură au dat naștere doar modificărilor mici până la moderate ale vitezei de conducere și ale raportului de anizotropie. În special pentru conducerea longitudinală, rezistența citoplasmatică (și, prin urmare, geometria celulară) este mult mai importantă decât se realizează în mod obișnuit. Niciunul dintre datele de remodelare nu a dat naștere la o conducție lentă de ordinul câtorva centimetri pe secundă.

Joncțiunile gap, structuri de membrană specializate constând din rețele de canale intercelulare, conectează celulele adiacente în multe țesuturi și organe, asigurând astfel comunicarea chimică și electrică. În inimă, joncțiunile gap asigură căile pentru fluxul intercelular de curent, permițând o propagare coordonată a potențialului de acțiune. Recent, au fost publicate numeroase rapoarte care sugerează că modificările distribuției joncțiunii decalajului, densității și proprietăților pot fi implicate în inițierea și persistența diferitelor aritmii cardiace. În prezenta analiză, rezumăm datele prezentate în aceste rapoarte și discutăm implicațiile funcționale.

Structura și proprietățile canalelor de joncțiune gap

În ultimul deceniu, structura și proprietățile canalelor de joncțiune gap au fost documentate pe larg, după cum sa discutat în mai multe recenzii recente. 1 2 3 4

Canalele de joncțiune ale mamiferelor sunt construite din conexine codificate de o familie de gene strâns legate. Toate conexinele sunt formate din 4 segmente de membrană α-elicoidală foarte conservate, separate prin 2 bucle extracelulare și 1 intracelulară. Terminalele amino și carboxi sunt situate intracelular. Au fost identificați cincisprezece membri ai familiei conexinei mamiferelor. Acestea diferă în principal prin secvența buclelor lor intracelulare și a terminalelor carboxi. Între cardiomiocite, au fost detectate 3 conexine la nivel de proteine: conexin40 (Cx40), conexin43 (Cx43) și conexin45 (Cx45) (denumite după masa moleculară putativă din kilodaltoni).

Un canal de joncțiune gap este format de andocarea cap la cap a 2 hemicanale (conexoni), fiecare compusă din 6 molecule de conexină dispuse hexagonal în jurul unui por apos. Deoarece andocarea este mediată de bucle extracelulare relativ conservate, multe conexoane compuse dintr-un singur tip de conexină se pot combina cu conexoane formate din alte conexine pentru a forma canale de joncțiune gap heterotipice. Un conexon poate fi, de asemenea, compus din diferite conexine 5 (conexon heteromeric). În inimă, diferite conexine se colocalizează în plăcile de joncțiune gap, dar nu se știe dacă există canale de joncțiune gap eterotipice și/sau heteromere în sistemul cardiovascular.

Canalele de joncțiune gap sunt permeabile substanțelor cu o greutate moleculară de +] i 6 și [Ca 2+] i, prin starea de fosforilare a conexinelor și prin compoziția extracelulară de acizi grași.

Expresia conexinei este, de asemenea, modulată. Hormonii pot regla sau regla în jos conținutul conexinei. În celulele inimii de șobolan nou-născuți in vitro, AMPc poate regla în mod dramatic expresia Cx43 cu o creștere concomitentă a vitezei de conducere a potențialului de acțiune. Cifra de afaceri a conexinelor este remarcabil de rapidă. De exemplu, în inima șobolanului adult, timpul de înjumătățire este de 1,3 ore. 7

Distribuția joncțiunii gap în miocardul normal

În miocard, conexinele sunt exprimate regional: Cx43 se găsește în toată inima, cu posibila excepție a țesuturilor nodale și a părților sistemului de conducere. 4 La speciile de mamifere, Cx40 este exprimat în țesutul atrial (cu excepția inimii de șobolan) și în sistemul de conducere proximal (cu excepția inimii de cobai). 8 9 Expresia Cx45 pare să fie limitată la țesuturile nodale și la sistemul de conducere, 10 11, dar unele rapoarte 12 13 susțin o distribuție mult mai răspândită, probabil din cauza utilizării unui anticorp anti-Cx45 nespecific. 14 Nu au fost detectate alte conexine între cardiomiocite până în prezent.

Miocitele ventriculare sunt conectate prin ID-uri la aproximativ 10 celule vecine. 22 26 Viteza de conducere este determinată de aria plăcii de joncțiune gap în fiecare dintre aceste ID-uri. Suprafața totală a plăcii de joncțiune gap per ID este de 47 până la 94 μm 2 la șobolani, 27 42 sau 13,6 μm 2 la câini, 22 23 și ≈10 μm 2 la om. 26

În atriu, plăcile de joncțiune gap conțin atât Cx43, cât și Cx40. 9 13 Cel mai adesea, Cx43 și Cx40 sunt localizate în aceleași plăci, fără localizarea preferențială a conexinei în marginile celulare laterale sau a plăcilor de identificare. 9 Nu sunt disponibile date pentru a calcula suprafața plăcii de joncțiune a spațiului per ID în atrium.

În miocardul ventricular, expresia Cx40 este limitată la sistemul de conducere. 8 La majoritatea speciilor de mamifere, nu există Cx43 în partea proximală (mănunchiul său, ramurile mănunchiului), în timp ce în regiunile mai distale ale ramurilor mănunchiului și a fibrelor Purkinje, Cx40 și Cx43 sunt coexprimate. 28 în Xenopus ovocitele, Cx43 și Cx40 nu pot forma canale de joncțiune gap heterotipice funcționale, 29 și s-a sugerat că distribuția conexinei în sistemul de conducție proximală ar servi la propagarea acțiunii potențial rapide către părțile distale fără pierderi de curent prin joncțiuni gap la miocitele septale înconjurătoare. Cu toate acestea, în celulele de mamifere, incompatibilitatea conexonilor Cx40 și Cx43 pare mai puțin clară. 30 În inimile șoarecilor, Cx45 este exprimat de-a lungul nodului atrioventricular, al pachetului său și al ramurilor pachetului. 10 Expresia lui Cx40 este limitată la miezul pachetului și ramurilor sale. 10