Fibrogeneza imagistică într-un model indus de dietă de steatohepatită nealcoolică (NASH)
S. V. Hartimath
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
R. Boominathan
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
V. Soh
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
P. Cheng
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
X. Deng
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
Y. C. Chong
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
F. F. Yong
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
P. W. Tan
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
W. Han
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
E. G. Robins
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
2 Centrul de cercetare a imagisticii clinice (A ∗ STAR - NUS), Școala de Medicină Yong Loo Lin, Universitatea Națională din Singapore, Singapore 117599, Singapore
J. L. Goggi
1 Singapore Bioimaging Consortium, Agenția pentru Tehnologie și Cercetare Științifică (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Singapore 138667, Singapore
Date asociate
Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la o cerere rezonabilă.
Abstract
Scop
Fibroza hepatică este semnul distinctiv al steatohepatitei cronice nealcoolice (NASH) și se caracterizează prin depunerea excesivă a proteinelor matricei extracelulare. Detectarea precoce și stadializarea precisă a fibrozei hepatice este extrem de importantă pentru gestionarea pacientului. Unul dintre primii markeri patologici din NASH este activarea celulelor stelate hepatice (HSC) care pot fi exploatate ca marker al fibrogenezei. Factorii care secretă HSC activați, cum ar fi integrina αvβ3, propagă fibroza. Scopul studiului actual a fost de a evalua utilitatea agentului de integrare a imaginii αvβ3 [18 F] FtRGD pentru detectarea precoce a fibrozei într-un model de NASH indus de dietă folosind longitudinal imagistica PET.
Proceduri
Șoarecii au fost hrăniți fie cu dieta standard chow (SD), cu o dietă bogată în grăsimi (HFD), fie cu o dietă fibrogenică bogată în grăsimi (CDAHFD) cu deficiență de colină, pentru a imita patologia clinică a bolilor hepatice și au urmat longitudinal timp de 10 săptămâni pentru a evalua dezvoltarea fibrozei hepatice utilizând imagistica [18 F] FtRGD cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Biochimia standard a sângelui, măsurile histologice și qPCR au fost utilizate pentru cuantificarea integrinei αvβ3, a actinei musculare netede și a colagenului tipurile 1 și 6 pentru a evalua gradul de patologie NASH și pentru a stabili cu precizie fibroza hepatică.
Rezultate
Dieta fibrogenică CDAHFD a dezvoltat în mod previzibil inflamație hepatică și steatoză în decurs de 10 săptămâni studiate cu o patologie mică a NASH detectată la animalele tratate cu dietă bogată în grăsimi. Fibroza de stadiul 1 a fost detectată devreme de histologie în ziua 21 și a progresat în stadiul 2 până în ziua 35 și stadiul 3 până în ziua 56 la șoarecii hrăniți numai cu dietă CDAHFD. Imagistica neinvazivă cu [18 F] FtRGD s-a corelat bine cu integrina αvβ3 și a reușit să distingă fibroza timpurie ușoară a stadiului 2 la animalele CDAHFD comparativ cu animalele standard hrănite cu dietă chow în ziua 35. Comparativ cu animalele hrănite cu diete bogate în grăsimi, [18 F] FtRGD a reușit să distingă fibroza moderată ulterioară în stadiul 2 la animalele CDAHFD în ziua 49.
Concluzii
Progresia indusă de dietă a fibrozei hepatice a fost confirmată utilizând histologie și corelată bine cu ARNm de integrină αvβ3 și expresia proteinei matricei extracelulare. [18 F] FtRGD a arătat o corelație foarte bună între absorbția ficatului și expresia integrinei αvβ3 și o sensibilitate de detecție similară cu modalitățile actuale standard de aur clinice pentru stadializarea fibrozei hepatice.
1. Introducere
Lianții integrin αvβ3 (125R și 99m Tc-marcat cRGD) au fost utilizați anterior pentru a detecta fibroza hepatică la modelele animale induse chimic [5-11]. Cu toate acestea, modelele de NASH induse chimic dezvoltă fibroza foarte rapid și nu recapitulează progresia clinică a bolii. În plus, aceste modele afectează grav hepatocitele, parenchimul hepatic și celulele Kupffer în câteva zile. În patologia NASH, inflamația apare mult mai încet și HSC-urile sunt activate într-un stadiu foarte timpuriu al fibrozei. În studiul de față, am investigat relația dintre absorbția hepatică a [18 F] FtRGD, o sondă selectivă integrină αvβ3 și dezvoltarea fibrozei utilizând imagistica PET într-un model NASH indus de dietă, metionina scăzută, cu deficit de colină dietă bogată în grăsimi (CDAHFD). Dieta CDAHFD reproduce mai fidel patologia clinică de la parenchimul rănit la steatoză și NASH, unde stresul hepatic cauzat de fluxul de acizi grași din țesutul adipos în ficat, precum și stocarea crescută a trigliceridelor duce la fibroză și disfuncție hepatică [12-14].