Chimerele FGF paracrine-endocrine ca terapie puternică pentru bolile metabolice - ScienceDirect

Dezvoltarea unui hormon factor de creștere fibroblastic 21 (FGF21) util din punct de vedere clinic a fost împiedicată de instabilitatea sa inerentă și de afinitatea slabă de legare a receptorului FGF (FGFR). Există o nevoie urgentă de abordări inovatoare pentru a depăși aceste limitări.

puternică

Metode

Am conceput o strategie de chimerizare bazată pe structură în care am substituit nucleul labil termic și cu afinitate de receptor scăzut al FGF21 cu un nucleu endocrinat cu deficit de legare HS derivat dintr-o paracrină FGF1 (FGF1 ΔHBS) cu afinitate de receptor mare și stabilă Stabilitatea termică, capacitatea de legare a receptorilor, sulfatul de heparan și dependența de coreceptor βKlotho de himeră au fost măsurate utilizând un test de deplasare termică, SPR, SEC-MALS și studii bazate pe celule. Timpul de înjumătățire, distribuția țesuturilor, activitatea de scădere a glucozei și remodelarea țesutului adipos au fost analizate la șoareci și maimuțe normale și diabetice.

Constatări

Temperatura de topire a himerei construite (FGF1 ΔHBS -FGF21 C-tail) a crescut cu ∼22 ° C față de FGF21 de tip sălbatic (FGF21 WT) și a dus la o creștere de 5 ori a timpului de înjumătățire in vivo. Chimera a dobândit, de asemenea, capacitatea de a lega izoforma FGFR1c - principalul receptor care mediază acțiunile metabolice ale FGF21 - și, prin urmare, a fost dramatic mai eficientă decât FGF21 WT în corectarea hiperglicemiei și în ameliorarea rezistenței la insulină la șoarecii db/db. FGF21 nostru himeric a exercitat, de asemenea, un efect benefic semnificativ asupra controlului glicemic la maimuțele cynomolgus diabetice spontane.