Trecând de la Metchnikoff, gândindu-ne la terapeutica microbiomului în cancer
Saman Maleki Vareki
1 Divizia de Oncologie Experimentală, Departamentul de Oncologie, Școala de Medicină Schulich, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada
2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada
Ryan M Chanyi
2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada
4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada
5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada
Kamilah Abdur-Rashid
2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada
4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada
Liam Brennan
2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada
4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada
5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada
Jeremy P Burton
2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotici umani, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada
4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada
5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada
Abstract
Introducere
Microbiomul uman este un ecosistem complex care a evoluat împreună cu gazda sa, deși înțelegerea noastră despre rolul său funcțional mai larg este limitată. Abia începem să apreciem că descompunerea metabolică a substanțelor dietetice și ingerate de către microbiotă poate avea o influență majoră asupra sistemelor biologice. Este probabil ca metabolismul xenobiotic să devină un accent major al viitoarelor studii privind microbiomii, deoarece va schimba modul în care sunt livrate produsele farmaceutice. Aceasta nu este o noțiune originală. Reflecțiile lucrării lui Metchnikoff care examinează „flora umană”, probioticele și obsesia sa pentru îmbătrânire sunt revizuite. A existat o perioadă de timp între înțelegerea noastră a bolilor infecțioase și descoperirea primelor antibiotice în care echilibrul dintre microbi și noi înșine a fost considerat puternic [1]. Metchnikoff a postulat că putrefacția colonului de către bacteriile producătoare de toxine a fost implicată în carcinogeneza sa [2]. Acum îl numim pe Metchnikoff ca tatăl terapiei cu microbiomi, dar bacteriile în sine sunt doar jumătate din poveste.
Multe studii asupra microbiomului intestinal observă o scădere a diversității bacteriene odată cu vârsta sau boala [7]. Acest lucru a fost confirmat și în modelele animale [8]. Laboratorul nostru a finalizat recent un studiu de colaborare în China [9], unde microbiota intestinală a fost examinată dintr-o cohortă transversală de peste 1.000 de chinezi foarte „sănătoși”, de la vârsta de 3 ani până la centenarii peste 100 de ani. Unul dintre cele mai interesante rezultate a fost constatarea că compoziția microbiotei centenarilor a fost similară cu cea a persoanelor cu zeci de ani mai tineri, cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani, spre deosebire de alte studii. Acest lucru ridică întrebările obișnuite. Microbiul reflectă doar starea fizică a gazdei sale? Sau a jucat un rol protector în menținerea bolii individuale libere? Fascinația reînnoită pentru microbiom va conduce cu siguranță la studii privind potențialul său de diagnostic (prognostic și predictiv) și de tratament pentru o perioadă de timp.
Înțelegerea metabolismului medicamentelor
Există doi factori importanți de înțeles în ceea ce privește metabolismul medicamentelor de către bacterii. În primul rând, mulți agenți farmaceutici au o solubilitate slabă, iar în al doilea rând, microbii pot utiliza o sursă diversă de nutrienți. Datorită ușurinței de administrare, ingestia orală este calea de livrare cea mai frecventă și utilizată preferențial pentru produsele farmaceutice, deoarece este asociată cu complianță ridicată a pacientului, rentabilitate și probleme de sterilitate redusă, printre altele [10]. Biodisponibilitatea modestă este obstacolul major pentru regimurile de dozare orală a medicamentelor. Aceasta este în mare parte atribuită solubilității slabe și permeabilității intestinale scăzute [10]. Prin urmare, medicamentele cu solubilitate redusă necesită adesea doze mari pentru a ajunge la concentrații terapeutice în ser. Se estimează că peste 40% din noile entități chimice dezvoltate în industria farmaceutică sunt practic insolubile în apă [10].
Microbii există în cele mai inospitaliere medii de pe această planetă și folosesc cele mai diverse substraturi ca surse de carbon și azot pentru a supraviețui. Microbii care există în interiorul nostru au o capacitate imensă de potențial metabolic. Acest lucru este evaluat prin căile metabolice codificate în genomul bacteriilor găsite în intestin, care este considerat a fi de peste 100 de ori capacitatea funcțională a propriilor noastre capacități [11]. Nu este de mirare că atunci când bacteriile întâmpină un nou substrat care nu se găsește de obicei în tractul gastro-intestinal, mulți se pot adapta cu ușurință pentru a-l utiliza. Capacitatea unei bacterii de a se adapta oferă un avantaj competitiv într-o nișă abundentă cu concurenți și limitată pentru substraturi. În timp ce există un set de microbi care se suprapun între indivizi, fiecare adăpostește într-un fel un microbiom unic. Această diversitate va necesita managementul în ceea ce privește abordările medicale personalizate pentru a asigura răspunsul adecvat cu un agent farmaceutic. Va fi necesar să știți ce microorganisme sunt prezente nu numai ca măsură a activității xenobiotice probabile, ci și pentru toxicitatea mucoasei gastrointestinale.