Studiul structural al inactivării induse de mutație a receptorului muscarinic uman M4
Jingjing Wang
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
b Școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
c Centrul CAS de Excelență în Știința Celulelor Moleculare, Institutul de Biochimie și Biologie Celulară din Shanghai, Academia Chineză de Științe, Shanghai, Republica Populară Chineză,
d Universitatea Academiei de Științe din China, Beijing 100049, Republica Populară Chineză,
Meng Wu
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
b Școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Lijie Wu
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Yueming Xu
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Fei Li
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Yiran Wu
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Petr Popov
și Institutul de Știință și Tehnologie Skolkovo, Moscova, Federația Rusă,
Lin Wang
f Institutul Shanghai pentru studii imunochimice avansate, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Fang Bai
b Școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
f Institutul Shanghai pentru studii imunochimice avansate, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Suwen Zhao
și iHuman Institute, ShanghaiTech University, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
b Școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Zhi-Jie Liu
și Institutul iHuman, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
b Școala de științe și tehnologie a vieții, Universitatea ShanghaiTech, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Tian Hua
și iHuman Institute, ShanghaiTech University, Shanghai 201210, Republica Populară Chineză,
Date asociate
Referință PDB: receptor muscarinic M4, 6kp6
Abstract
1. Introducere
Receptorii acetilcolinei muscarinici (mAchRs) sunt proteine membranare integrale care aparțin receptorilor cuplați la proteina G clasa A (GPCR) și sunt activați de neurotransmițătorul acetilcolină (Ach; Fredriksson și colab., 2003 ▸). Dintre cele cinci subtipuri de receptori muscarinici, subtipurile M1, M3 și M5 se împerechează cu proteina G Gq/11, activând fosfolipaza C și crescând Ca 2+ citosolic, în timp ce subtipurile M2 și M4 se împerechează cu Gi/o, mediază inhibarea adenililului ciclază (Hulme și colab., 1990). Fiecare subtip mAchR are, de asemenea, o distribuție unică în sistemul nervos periferic sau central din corpul uman și sunt ținte atractive pentru tratamentul diferitelor afecțiuni fiziopatologice, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), vezica hiperactivă și sindromul Sjögren (Eglen, 2012 ▸; Eglen și colab., 1996 ▸).
Secvența ridicată și asemănările structurale dintre subtipurile mAchR fac proiectarea selectivă a ligandului destul de dificilă, ceea ce împiedică modularea precisă a mAchR pentru beneficii terapeutice. În periferie, M4 este exprimat în diferite terminații nervoase prejuncționale, acționând pentru a inhiba transmisiile parasimpatice și simpatice, în timp ce în sistemul nervos central (SNC) M4 este distribuit în corpul striat și co-localizat cu receptori de dopamină pe neuronii proiecți striatali . M4 joacă, de asemenea, un rol important în diferite boli ale tulburărilor motorii, cum ar fi boala Parkinson și distonia (Bernard și colab., 1992 ▸; Eskow Jaunarajs și colab., 2015 (; Ztaou și colab., 2016 (). Majoritatea antagoniștilor muscarinici, cum ar fi atropina și tiotropiul, care este un medicament comercial utilizat în prezent pentru tratamentul BPOC (Kato și colab., 2006 ()), nu sunt selectivi. Tropicamida antagonistă selectivă M4 slabă este utilizată pentru a dilata pupila pentru examinări oculare sau alte proceduri de diagnostic (Lam și colab., 2010 (; Yazdani și colab., 2018 (). Au fost rezolvate mai multe structuri ale receptorilor de acetilcolină muscarinică, așa cum se arată în Tabelul 1 ▸. Cele mai multe dintre ele se află în stări inactive cu antagoniști neselectivi sau agoniști inversi.
tabelul 1
| M1 | Inactiv | 5cxv | 2.7 | Tiotropium | Thal și colab. (2016 ▸) |
| Activ | 6oij | 3.3 | Iperoxo | Maeda și colab. (2019 ▸) | |
| M2 | Inactiv | 3uon | 3.0 | QNB † | Haga și colab. (2012 ▸) |
| 5zkc | 2.3 | NMS ‡ | Suno și colab. (2018 ▸) | ||
| 5yc8 | 2.5 | NMS | Suno și colab. (2018 ▸) | ||
| 5zkb | 2,95 | AF-DX 384 | Suno și colab. (2018 ▸) | ||
| 5zk8 | 3.0 | NMS | Suno și colab. (2018) | ||
| 5zk3 | 2.6 | QNB | Suno și colab. (2018) | ||
| Activ | 4mqt | 3.7 | Iperoxo, LY2119620 | Kruse și colab. (2013 ▸) | |
| 4mq | 3.5 | Iperoxo | Kruse și colab. (2013 ▸) | ||
| 6oik | 3.6 | Iperoxo, LY2119620 | Maeda și colab. (2019 ▸) | ||
| M3 | Inactiv | 4daj | 3.4 | Tiotropium | Kruse și colab. (2012 ▸) |
| 4in14 | 3,57 | Tiotropium | Kruse și colab. (2012 ▸) | ||
| 4in15 | 2.8 | Tiotropium | Kruse și colab. (2012 ▸) | ||
| 4in16 | 3.7 | NMS | Kruse și colab. (2012 ▸) | ||
| 5zhp | 3.1 | 6o (BS46) | Liu și colab. (2018 ▸) | ||
| M4 | Inactiv | 5dsg | 2.6 | Tiotropium | Thal și colab. (2016 ▸) |