Ștergerea genetică contiguă a cromozomului Xp în trei familii care cuprinde gene OTC, RPGR și TSPAN7
1 Clinică de genetică medicală, Spitalul pentru copii Stollery, Edmonton, Alberta, Canada
2 Program în genetică și metabolism, Autoritatea regională de sănătate Winnipeg și Universitatea din Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
3 Departamentul de Biochimie și Genetică Medicală, Universitatea din Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
4 Departamentul de genetică medicală, Spitalul pentru copii din Montreal, Centrul de sănătate al Universității McGill, Montreal, Quebec, Canada
5 Departamentul de genetică medicală, Universitatea din Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
* Autor corespondent: Shailly Jain
Clinica de genetică medicală, clădirea științelor medicale 8-53, spitalul Universității din Alberta
dmonton, AB, Canada T6G 2H7
Tel: 1- (780) 407-7333
E-mail: [e-mail protejat]
Citare: Ghai SJ, Skinner S și colab. Ștergerea genetică contiguă a cromozomului Xp în trei familii care cuprinde gene OTC, RPGR și TSPAN7. J Rare Dis Diagn Ther. 2015, 1: 1. doi: 10.21767/2380-7245.10003
Abstract
Deficitul de ornitină transcarbamilază (OTCD) este cea mai frecventă tulburare a ciclului ureei. Prezentarea clasică la bărbați este encefalopatia hiperamonemică în perioada neonatală timpurie. Având în vedere moștenirea legată de X a OTCD, prezentarea la femei este foarte variabilă. Prezentăm trei familii cu diferite deleții de gene contigue pe cromozomul Xp. Ștergerea RPGR, OTC și TSPAN7 este comună tuturor celor trei familii din seria noastră. Aceste cazuri evidențiază fenotipul variabil în manifestarea purtătorilor de sex feminin OTCD, complexitatea managementului OTCD și problemele complexe legate de opțiunea transplantului hepatic atunci când alți factori genetici joacă un rol.
Cuvinte cheie
Ornitină transcarbamilază; Deficitul de ornitină transcarbamilază; Ștergerea genetică contiguă; OTC, RPGR; TSPAN7
Abrevieri
CGH: Hibridizare genomică comparativă; CRRT: Terapie continuă de înlocuire renală; MLPA: Amplificare sondă dependentă de ligare multiplexă; OTCD: deficit de ornitină transcarbamilază; OTC: Ornitină Transcarbamilază SNP: Polimorfism unic nucleotidic
Introducere
Ciclul ureei funcționează pentru a transforma amoniacul, un produs secundar al descompunerii proteinelor, în uree, care poate fi excretată în siguranță de către organism. Cea mai frecventă tulburare a ciclului ureei, deficitul de ornitină transcarbamilază (OMIM 311250) (OTCD), este o afecțiune legată de X cu o incidență de 1: 14000 [1]. Majoritatea bărbaților cu TOC prezintă encefalopatie hiperamonemică neonatală precoce, care predispune la insulte neurologice și la moarte timpurie. Utilizarea hemodializei renale sau echivalente, a medicamentelor pentru eliminarea amoniacului, a formulei sintetice și a restricției dietetice a proteinelor pot permite supraviețuirea până la vârstă mică, moment în care poate fi luat în considerare transplantul de ficat. Pentru purtătorii heterozigoți de sex feminin, aproximativ 20% prezintă simptome, variind de la encefalopatia hiperamonemică neonatală până la modificările comportamentale la debutul adulților și întârzierile cognitive [2,3].
Combinația de hiperamonemie, glutamină plasmatică crescută și acid orotic urinar crescut, în plus față de o posibilă scădere a citrulinei plasmatice duce la suspiciunea de OTCD. Testul enzimei hepatice poate fi efectuat pentru confirmarea diagnosticului; cu toate acestea este dificil din punct de vedere tehnic. Astfel, confirmarea se realizează cel mai adesea prin analize moleculare; și este considerat standardul de aur al testelor la femei și în cazurile prenatale [4]. Mutațiile sunt detectate doar în aproximativ 80% din toate cazurile OTC [5]. Dintre acestea, peste 80% sunt mutații fără sens sau prostii [6], iar 10-15% se pot datora ștergerilor genetice parțiale sau complete [7]. Cu utilizarea matricei CGH, MLPA și matrice SNP de înaltă densitate, sunt descrise multe ștergeri de gene adiacente care implică gena OTC [4, 8-13].
Descriem trei familii fără legătură cu diferite deleții de gene contigue pe cromozomul Xp. Ștergerea RPGR, OTC și TSPAN7 este comună tuturor acestor familii. Evidențiem impactul ștergerilor de gene multiple care înconjoară locusul OTC asupra fenotipului OTCD final și gestionarea acestuia.
Raport clinic
Familia 1 (figura 1)
Cazul index, feminin, a prezentat la vârsta de 12 ani cu delir, emeză, slăbiciune și scădere în greutate. Investigațiile la diagnostic au arătat: amoniac 242 umol/L (normal 5-35 umol/L), glutamină 2000 umol/L (normal: 450-750), citrulină 25 umol/L (1-40), ornitină 103 umol/L ( 50-100), dar acidul orotic nu a fost crescut. Istoricul medical trecut a arătat o întârziere a dezvoltării observată la vârsta de 8-12 luni. A avut o tendință spre vărsături recurente, dureri de cap, letargie și comportament anormal, care s-au îmbunătățit odată cu evitarea cărnii și a produselor lactate. Avea hipoplazie congenitală ușoară a nervului optic. La vârsta de 12 ani, ea funcționa la nivelul unui copil de 3-4 ani. RMN creierul a prezentat atrofie corticală în regiunea frontală stângă. De la diagnostic, tratamentul a constat în restricție dietetică proteică suplimentată cu formulă cyclinex, fenilbutirat de sodiu și L-citrulină. În prezent are 24 de ani, are întârzieri cognitive, îi lipsește funcționarea executivă și nu poate trăi independent. De la diagnostic, cel mai mare amoniac al ei a fost de 406 umol/L, dar glutamina nu a depășit niciodată 2000 umol/L. A avut mai multe internări din cauza encefalopatiei hiperamonemice, dar nu are alte complicații medicale.
figura 1 Pedigree pentru familia 1, 2 și 3.
Sora ei mai mare a avut dificultăți de învățare și a fost „gâfâită” în timpul perioadelor menstruale. Ea a evitat hot dog-urile care au provocat dureri de cap și vărsături, dar au tolerat (alte) alimente bogate în proteine. Investigațiile sale la diagnostic au arătat: amoniac 27 umol/L, glutamină 1100 umol/L, citrulină 6 umol/L, ornitină 125 umol/L. Suplimentarea cu L-citrulină a fost singurul ei tratament. De la diagnostic, amoniacul maxim a fost de 95 umol/L, iar glutamina nu a depășit niciodată 1100 umol/L. Ea a avut recent o sarcină și naștere fără evenimente, cu amoniac de vârf post-partum de 64 umol/L și glutamină de 852 umol/L.