Spuneți NU hipertensiunii arteriale legate de obezitate

De la Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R., G.A.H., D.M.K.); Departamentul de Medicină, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (D.M.K.); și Departamentul de fiziologie, Universitatea Monash, Melbourne, VIC, Australia (N.W.R.).

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Obezitatea și complicațiile sale reprezintă una dintre provocările majore emergente pentru lumea dezvoltată. 1,2 Hipertensiunea este o sechelă obișnuită a obezității, 3,4 și se estimează că pandemia obezității contribuie la 75% din cazurile de hipertensiune la bărbați și la 65% la femei. 1 În mod frecvent, subiecții cu obezitate sunt rezistenți la medicația antihipertensivă standard, 4 și o slabă înțelegere a mecanismelor precise care stau la baza legăturii dintre obezitate și hipertensiune a prezentat obstacole pentru dezvoltarea unei terapii noi și eficiente. 4 În acest context, am descoperit recent că obezitatea este asociată cu biodisponibilitatea redusă a oxidului azotic (NO) cauzată de transportul afectat al substratului său l -arginină și că mărirea transportului endotelial l -arginină previne hipertensiunea experimentală indusă de obezitate. 5 Constatările altor persoane oferă, de asemenea, dovezi clare că disfuncția endotelială joacă un rol important în patogeneza hipertensiunii arteriale 6,7, inclusiv cea asociată cu obezitatea. 8

În revizuirea actuală, vom discuta rolul căii l-arginină - NO în reglarea pe termen lung a tensiunii arteriale, relația complexă a acesteia cu alți factori determinanți neurohormonali și biochimici ai presiunii arteriale și modul în care aceasta sistemul devine tulburat de hipertensiune arterială legată de obezitate.

l-Arginină - Nicio cale

NO este bine recunoscut ca un modulator endogen pivot al tonusului vascular și al funcției endoteliale. 9 l-Arginina este singurul substrat pentru formarea NO și transportul l-argininei extracelulare prin intermediul transportorului de aminoacizi cationic-1 (CAT1) este un factor de limitare a ratei pentru NO sintetaza endotelială (eNOS) - formarea NO dependentă (Figura 1). 9-11 Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că concentrația intracelulară a l-argininei depășește cu mult Km constantă a lui Michaelis de eNOS pentru l -arginina, iar acest fenomen este denumit în mod obișnuit paradoxul l -argininei. 9 Factorii exacți care stau la baza acestui paradox rămân a fi determinați, dar unele dintre mecanismele propuse includ sechestrarea l-argininei intracelulare în bazine care nu sunt accesibile eNOS legate de membrană, prezența inhibitorilor endogeni ai eNOS, cum ar fi dimetilarginina asimetrică și colocalizarea CAT1 și eNOS în membrana plasmatică a celulelor endoteliale, ceea ce facilitează utilizarea l-argininei extracelulare pentru formarea de NO dependentă de eNOS. 9-11 Indiferent de mecanismul (mecanismele) implicat (e), prezența paradoxului l -argininei creează un rol crucial pentru transportatorii de l -arginină în reglarea biodisponibilității NO și, în consecință, a funcției endoteliale.

figura 1. Transportorul cationic de aminoacizi (CAT) este principalul transportor de l-arginină exprimat în celule endoteliale. NO sintaza endotelială (eNOS) și CAT1 sunt colocalizate în membrana plasmatică a celulelor endoteliale făcând l-arginina extracelulară disponibilă ușor pentru formarea de NO dependentă de eNOS. Deși concentrațiile intracelulare ale l-argininei depășesc cu mult Km constantă a lui Michaelis de eNOS pentru l -arginina, formarea NO este încă dependentă de concentrațiile extracelulare de l-arginină. Acest lucru se poate datora faptului că l-arginina intracelulară este sechestrată în bazine care nu sunt accesibile eNOS legate de membrană. În consecință, afectarea activității și a expresiei CAT1 poate, la rândul său, reduce formarea de NO.

Disfuncția endotelială precede hipertensiunea în cadrul obezității?

Nici o biodisponibilitate redusă poate exacerba efectele hipertensive ale sistemului renină - angiotensină - aldosteron

Activarea cronică a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (RAAS) este un semn distinctiv al hipertensiunii legate de obezitate. 16 În contextul obezității, NO poate atenua efectele prohipertensive ale RAAS prin intermediul a 2 mecanisme: în primul rând, NO poate reduce activarea RAAS și, în al doilea rând, NO poate tampona vasoconstricția periferică indusă de angiotensina II (Ang II). De exemplu, nu s-a demonstrat că donatorii NO inhibă activitatea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în serul uman, celule endoteliale cultivate, plasmă de la șobolani Sprague-Dawley și cea purificată din plămânul de iepure. 17,18 În concordanță cu aceste observații, l-arginina exogenă a redus, de asemenea, activitatea ACE serică și nivelurile plasmatice de Ang II la subiecții umani. 19 Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea NOS crește concentrațiile plasmatice ale Ang II la șobolanii hipertensivi spontan. 20 Aceste date indică faptul că mărirea biodisponibilității NO ar trebui să reducă nivelul Ang II.