Sinteze de reacție retro-Nazarov interceptate ale derivatelor amidino-rocaglate și biologice ale acestora
Wenhan Zhang
un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii
Jennifer Chu
b Departamentul de Biochimie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6
Andrew M. Cyr
un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii
Han Yueh
un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii
Lauren E. Brown
un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii
Tony T. Wang
c Laborator de boli virale transmise prin vectori, Divizia de produse virale, Centrul de evaluare și cercetare biologică, Administrarea produselor alimentare și a medicamentelor, Silver Spring, MD 20903, SUA
Jerry Pelletier
b Departamentul de Biochimie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6
d Departamentul de Oncologie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6
și Rosalind & Morris Goodman Cancer Research Center, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6
John A. Porco, Jr.
un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii
Manuscrisul a fost scris prin contribuțiile tuturor autorilor. Toți autorii au dat aprobarea versiunii finale a manuscrisului.
Departamentul de hematologie și oncologie, Centrul Medical Beth Israel Deaconess, Boston, MA 02215, SUA
Date asociate
Abstract
Rocaglații sunt o familie de produse naturale izolate din genul Aglaia care posedă un schelet ciclopenta [b] benzofuranic foarte substituit și inhibă sinteza proteinelor dependente de capac. Rocaglații sunt compuși atrăgători datorită potențialului lor de inhibare a întreținerii celulelor tumorale in vivo, vizând în mod specific factorul de inițiere eucariotică 4A (eIF4A) și interferând cu recrutarea ribozomilor la ARNm. În această lucrare, descriem o reacție retro-Nazarov interceptată care utilizează migrația tosil intramoleculară pentru a genera un cation oxialilil reactiv pe scheletul rocaglat. Prinderea cationului oxi-alil cu o gamă variată de nucleofili a fost utilizată pentru a genera peste cincizeci de noi derivați de amidino-rocaglat (ADR) și amino-rocaglat. Ulterior, acești derivați au fost evaluați pentru capacitatea lor de a inhiba sinteza proteinelor dependente de capac, unde s-a constatat că depășesc compușii anteriori de plumb, inclusiv hidroxamatul de rocaglat CR-1-31-B.
Abstract grafic
INTRODUCERE
Aglaia Lour. este un gen de plante angiosperme care conține peste 120 de specii. 1 În 1982, primul rocaglat a fost izolat din rădăcini uscate și tulpini de Aglaia elliptifolia Merr.; 2 de această dată, au fost descoperite peste treizeci de produse naturale din familia rocaglate, toate împărtășind o ciclopenta [b] benzofuran foarte substituită cu cinci stereocentri adiacenți. În ultimele câteva decenii, numeroase sinteze de rocaglate au fost raportate datorită structurilor lor interesante. 3, 4 Aceste produse naturale și derivați sintetici (Figura 1A) prezintă numeroase activități biologice interesante prin direcționarea aparatului de traducere eucariotă. 5, 6 De exemplu, congenerul silvestrol (1) s-a descoperit că inhibă complexul eIF4F prin interferența cu funcția de ADN helicază eIF4A a casetei DEAD. În plus, silvestrolul are activitate antitumorală într-o varietate de modele preclinice de cancer la murin, inclusiv tumori hematologice și solide. 8 Rocaglamidă (2), rocaglat de metil (3), și derivatul sintetic RHT (4) au prezentat, de asemenea, proprietăți anticancerigene și alte proprietăți biologice. 9