RSK2 protejează celulele umane de cancer de sân sub stresul reticulului endoplasmatic prin activare
Subiecte
Abstract
Autofagia poate proteja celulele canceroase stresate prin degradarea proteinelor și a organelor deteriorate. Cu toate acestea, mecanismele de reglare din spatele acestui proces celular rămân incomplet înțelese. Aici, demonstrăm că RSK2 (p90 ribozomală S6 kinaza 2) joacă un rol critic în autofagia indusă de stresul ER în celulele cancerului de sân. Am demonstrat că efectul promoțional al RSK2 asupra autofagiei a rezultat din legarea directă a AMPKα2 în nucleu și fosforilarea acestuia la reziduul Thr172. IRE1α, o proteină asociată membranei ER care mediază răspunsul proteic desfăcut (UPR), este necesară pentru transducerea semnalului de activare a ERK1/2-RSK2 sub stres ER. Suprimarea autofagiei prin eliminarea RSK2 a sporit sensibilitatea celulelor canceroase la sân la stresul ER atât in vitro, cât și in vivo. Mai mult, am demonstrat că inhibarea autofagiei mediate de RSK2 a făcut ca celulele cancerului de sân să fie mai sensibile la paclitaxel, un agent chimioterapeutic care induce moartea celulară mediată de stres ER. Acest studiu identifică RSK2 ca un nou controlor al autofagiei în celulele tumorale și sugerează că țintirea RSK2 poate fi exploatată ca o abordare pentru a consolida eficacitatea agenților care induc stresul ER împotriva cancerului.
Opțiuni de acces
Abonați-vă la Jurnal
Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an
doar 7,46 EUR pe număr
Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.
Închiriați sau cumpărați articol
Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.
Toate prețurile sunt prețuri NET.
Referințe
Cheng Y, Ren X, Hait WN, Yang JM. Țintirea terapeutică a autofagiei în boală: biologie și farmacologie. Pharmacol Rev. 2013; 65: 1162–97.
Nam HY, Han MW, Chang HW, Kim SY, Kim SW. Autofagia prelungită de către inhibitorul MTOR conduce celulele canceroase radiorezistente în senescență. Autofagie. 2013; 9: 1631-2.
He J, Yu JJ, Xu Q, Wang L, Zheng JZ, Liu LZ și colab. Reglarea descendentă a ATG14 de către EGR1-MIR152 sensibilizează celulele cancerului ovarian la apoptoza indusă de cisplatină prin inhibarea autofagiei cito-protectoare. Autofagie. 2015; 11: 373-84.
Lozy F, Cai-McRae X, Teplova I, Price S, Reddy A, Bhanot G și colab. Supraexpresia ERBB2 suprimă autofagia indusă de stres și face tumorigeneză mamară indusă de ERBB2 independentă de pierderea monoalelică Becn1. Autofagie. 2014; 10: 662-76.
Levy JMM, Towers CG, Thorburn A. Țintirea autofagiei în cancer. Nat Rev Cancer. 2017; 17: 528-42.
Wang M, Kaufman RJ. Impactul mediului de pliere a proteinelor reticulului endoplasmatic asupra dezvoltării cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 581-97.
Cubillos-Ruiz JR, Bettigole SE, Glimcher LH. Efecte tumorigene și imunosupresoare ale stresului reticular endoplasmatic în. Celula cancerului. 2017; 168: 692-706.
Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW și colab. Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza legată de stres. Autofagie. 2011; 7: 1159-72.
Nawrocki ST, Carew JS, Dunner K Jr., Boise LH, Chiao PJ, Huang P și colab. Bortezomib inhibă kinaza reticulului endoplasmatic (ER) asemănător PKR și induce apoptoza prin stres ER în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer Res. 2005; 65: 11510-9.
Lei Y, Henderson BR, Emmanuel C, Harnett PR, deFazio A. Inhibarea ANKRD1 sensibilizează celulele cancerului ovarian uman la apoptoza indusă de stres a reticulului endoplasmatic. Oncogene. 2015; 34: 485-95.
Li N, Zoubeidi A, Beraldi E, Gleave ME. GRP78 reglează stabilitatea clusterinului, retrotranslocarea și localizarea mitocondrială sub stres ER în cancerul de prostată. Oncogene. 2013; 32: 1933–42.
Luan Q, Jin L, Jiang CC, Tay KH, Lai F, Liu XY și colab. RIPK1 reglează supraviețuirea celulelor melanomului uman la stresul reticulului endoplasmatic prin autofagie. Autofagie. 2015; 11: 975-94.
Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Zhong Q, Shen M și colab. Inhibarea simultană a sistemului ubiquitin-proteazom și a autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de agravanții de stres ER în celulele cancerului pancreatic uman. Autofagie. 2016; 12: 1521–37.
Zhao C, Yin S, Dong Y, Guo X, Fan L, Ye M și colab. Activarea EIF2AK3 dependentă de autofagie compromite apoptoza indusă de acidul ursolic prin reglarea în sus a MCL1 în celulele cancerului de sân uman MCF-7. Autofagie. 2013; 9: 196–207.
Ciechomska IA, Gabrusiewicz K, Szczepankiewicz AA, Kaminska B. Stresul reticulului endoplasmatic declanșează autofagia în celulele maligne ale gliomului supuse morții celulare induse de ciclosporină a. Oncogene. 2013; 32: 1518–29.
Cheng Y, Ren X, Zhang Y, Shan Y, Huber-Keener KJ, Zhang L și colab. Reglarea integrată a autofagiei și apoptozei de către EEF2K controlează soarta celulară și modulează eficacitatea curcuminei și velcadei împotriva celulelor tumorale. Autofagie. 2013; 9: 208-19.
Gawecka JE, Young-Robbins SS, Sulzmaier FJ, Caliva MJ, Heikkila MM, Matter ML, și colab. Proteina RSK2 suprimă activarea integrinei și asamblarea matricei de fibronectină și promovează migrația celulară. J Biol Chem. 2012; 287: 43424-37.
Lara R, Seckl MJ, Pardo OE. Membrii familiei p90 RSK: funcții comune și specificitate isoformă. Cancer Res. 2013; 73: 5301-8.
Houles T, Roux PP. Definirea rolului izoformelor RSK în cancer. Semin Cancer Biol. 2018; 48: 53–61.
Cho YY, Yao K, Pugliese A, Malakhova ML, Bode AM, Dong Z. Un mecanism de reglare pentru activitatea kinazei RSK2 NH (2) -terminale. Cancer Res. 2009; 69: 4398-406.
Piasecka D, Kitowska K, Czaplinska D, Mieczkowski K, Mieszkowska M, Turczyk L și colab. Semnalizarea factorului de creștere a fibroblastelor induce pierderea receptorului de progesteron în celulele cancerului de sân. Oncotarget. 2016; 7: 86011-25.
Stratford AL, Reipas K, Hu K, Fotovati A, Brough R, Frankum J, și colab. Direcționarea kinazei S6 ribozomale p90 elimină celulele care inițiază tumorile prin inactivarea proteinei 1 de legare a cutiei Y în cancerele de sân triple-negative. Celule stem. 2012; 30: 1338–48.
Cho YY, Lee MH, Lee CJ, Yao K, Lee HS, Bode AM și colab. RSK2 ca un regulator cheie în cancerul de piele uman. Carcinogeneză. 2012; 33: 2529–37.
Eisinger-Mathason TS, Andrade J, Groehler AL, Clark DE, Muratore-Schroeder TL, Pasic L, și colab. Funcțiile codependente ale RSK2 și factorul de promovare a apoptozei TIA-1 în asamblarea granulelor de stres și supraviețuirea celulelor. Mol Cell. 2008; 31: 722-36.
Ea QB, Ma WY, Zhong S, Dong Z. Activarea JNK1, RSK2 și MSK1 este implicată în fosforilarea serinei 112 a Bad prin radiații ultraviolete B. J Biol Chem. 2002; 277: 24039-48.
Bonny A, Brunet A, West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME. Supraviețuirea celulară promovată de calea de semnalizare Ras-MAPK prin mecanisme dependente de transcripție și mecanisme independente. Ştiinţă. 1999; 286: 1358-62.