Reglarea creierului apetitului și sațietății
Abstract
Interesul pentru alimentația de control și a crescut ca urmare a epidemiei de obezitate și a incidenței crescânde a bolilor metabolice. Creierul detectează modificări în depozitele de energie și declanșează răspunsuri metabolice și comportamentale menite să mențină echilibrul energetic. Homeostazia energetică este controlată în principal de circuitele neuronale din hipotalamus și trunchiul cerebral, în timp ce aspectele de recompensare și motivație ale comportamentului alimentar sunt controlate de neuronii din regiunile limbice și cortexul cerebral. Acest articol oferă o perspectivă integrată asupra modului în care semnalele metabolice care provin din tractul gastrointestinal, țesutul adipos și alte organe periferice vizează creierul pentru a regla hrănirea, consumul de energie și hormonii. Cunoașterea acestor căi complexe este crucială pentru patogeneza și tratamentul obezității și anomaliile metabolismului glucozei și lipidelor.
Perspectiva istorica
Conexiunea intestin-creier
Conexiunea neuronală dintre intestin și creier a fost investigată utilizând abordări chirurgicale și chimice [11]. Stimularea vagală gastrică sau distensia balonului induc sațietate. Infuzia de soluții bogate în grăsimi, carbohidrați și proteine în intestinul subțire proximal reduce dimensiunea ulterioară a mesei. Acest efect este blocat de aplicarea neurotoxinei capsacinoase senzoriale pe vag sau de denervarea chirurgicală [11-13]. Întreruperea chirurgicală a fibrelor vagale senzoriale din intestin crește dimensiunea și durata mesei [12]. Blocarea transmiterii aferente vagale a trunchiului cerebral utilizând antagonistul receptorului N-metil-d-aspartat MK801 crește, de asemenea, dimensiunea mesei [14]. Împreună, aceste studii demonstrează un puternic control de feedback negativ al inervației aferente vagale la hrănire [11-13].
Tractul gastrointestinal secretă hormoni care controlează hrănirea. Aceste peptide accesează creierul parțial prin zona postrema, un organ circumventricular situat în acoperișul celui de-al IV-lea ventricul. Zona postrema este situată deasupra SNT, permițând astfel neuronilor să răspundă direct la hormonii circulați ai intestinului și să retransmită aceste semnale către circuitele neuronale din trunchiul cerebral și din creier.
Colecistochinina (CCK) a fost prima peptidă secretată în intestin care a fost identificată ca factor de sațietate [15]. CCK scade dimensiunea mesei [15, 16]. Antagoniștii receptorilor CCK1 blochează efectele de sațietate ale infuziilor de nutrienți în intestin și stimulează hrănirea animalelor hrănite [17]. Nervii vagali din intestin exprimă receptorii CCK1 și sunt stimulați de CCK. Vagotomia senzorială chimică sau chirurgicală a eliminat efectele de sațietate ale CCK la rozătoare [12, 15, 16]. În comparație cu șobolanii slabi Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO), șoarecii Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) lipsiți de receptori funcționali CCK1 au consumat excesiv o dietă bogată în grăsimi, care a dus la obezitate și diabet [17]. Hiperfagia la acest animal a fost asociată cu o expresie mai mare a neuropeptidei Y (NPY) în nucleul dorsomedial al hipotalamusului [17]. Spre deosebire de aceste rezultate la șobolanii OLETF, o dietă bogată în grăsimi a crescut aportul de alimente și a indus obezitatea în aceeași măsură atât la șoarecii knock-out de tip sălbatic, cât și la cei receptori CCK1 [17, 18]. Mai mult, spre deosebire de șobolanii OLETF, expresia genei NPY nu a crescut în nucleul dorsomedial la șoarecii cu deficit de receptor CCK1 [17]. Astfel, receptorii CCK1 au efecte diferite ale aportului de hrană și ale greutății la speciile de rozătoare.
Peptida asemănătoare glucagonului (GLP) -1 este scindată de proglucagon și eliberată din celulele L ale intestinului ca răspuns la mese [19]. Agoniștii receptorilor GLP-1 și GLP-1 cu acțiune mai lungă, cum ar fi exendina-4, scad aportul de alimente la rozătoare atunci când sunt injectați în creier sau periferic [19, 20]. Probabil, acești compuși vizează zona postrema, NTS și nucleul hipotalamic paraventricular [19, 20]. GLP-1 are un puternic efect de incretină asupra secreției de insulină, prin urmare, exenatida mimetică GLP-1 este utilizată ca agent antidiabetic [19, 20]. Mai mult, exenatida provoacă greață la unii pacienți. Deoarece GLP-1 este rapid inactivat de dipeptidil peptidază (DPP) în circulație, s-au dezvoltat inhibitori DPP-IV pentru a prelungi activitatea GLP-1 [19, 20]. Sitagliptin este utilizat în prezent pentru tratamentul diabetului. Spre deosebire de exenatidă, inhibarea DPP-IV nu afectează în mod substanțial aportul sau greutatea alimentelor. Oxyntomodulin este, de asemenea, derivat din proglucagon și co-secretat cu GLP-1 de către celulele L intestinale după ingestia de nutrienți [19, 20]. Oxyntomodulina induce sațietatea, crește consumul de energie și scade greutatea [20].
Peptida YY (PYY) 3−36 este forma circulantă majoră a PYY [20, 21]. PYY3−36 este co-secretat cu GLP-1 și oxyntomodulin. În studiile timpurii, s-a raportat că PYY3−36 scade aportul de alimente prin inhibarea neuronilor NPY/AGRP din nucleul arcuat hipotalamic prin intermediul receptorilor NPY-Y2 [21, 22]. Cu toate acestea, efectul de sațietate al PYY-36 poate fi minimizat de stres și nu a fost confirmat de alții [23, 24].
Amilina este co-secretată cu insulină din celulele β ale pancreasului și exercită un puternic efect antidiabetic [20]. Pramlintida, un analog al amilinei, îmbunătățește glicemia și, de asemenea, reduce pofta de mâncare și greutatea [20].
Grelina este o peptidă de 28 de aminoacizi sintetizată în principal în stomac [25, 26]. Peptida bioactivă are o grupare laterală octanoyl legată de O pe al treilea reziduu de serină. Această modificare este necesară pentru efectele grelinei asupra hrănirii. Nivelurile de grelină cresc în timpul lipsei de hrană la animale și înainte de mese la oameni și pot servi ca un semnal critic pentru a induce foamea în timpul postului. Administrarea periferică sau directă de grelină în creier stimulează hrănirea [26]. Locul de acțiune al grelinei la hrănire este considerat a fi hipotalamusul, unde receptorul secretagog al hormonului de creștere care mediază acțiunea celulară a grelinei se găsește în nucleele ventromediale și arcuate, în special neuronii care exprimă NPY și AGRP [25, 26]. Grelina induce plasticitate sinaptică în creierul mijlociu, precum și în hipocampus, unde grelina a fost implicată în învățare [27, 28]. Pe lângă stimularea consumului de alimente și promovarea creșterii în greutate, grelina a fost implicată în metabolismul glucozei [29, 30]. Ștergerea grelinei la șoareci a crescut nivelul de insulină bazală, a îmbunătățit secreția de insulină stimulată de glucoză și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină periferică [29, 30]. De asemenea, antagoniștii receptorilor secretagogului hormonului de creștere au sporit secreția de insulină la rozătoare [31].
Peptidele derivate din intestin sunt ținte atractive pentru inducerea sațietății și limitarea dimensiunii meselor, dar potențialul de dezvoltare a medicamentelor este plin de dificultăți. Hormonii intestinali au un timp de înjumătățire scurt, prin urmare sunt necesari analogi stabili, cum este cazul exenatidei și inhibitorilor DPP-IV [20]. Hormoni intestinali, de ex. GLP-1 și CCK, pot induce greață și alte efecte secundare gastrointestinale care pot limita utilizarea lor terapeutică. Mai mult, din cauza mecanismelor neuronale și hormonale redundante din intestin, este îndoielnic că vizarea unui număr limitat de peptide este o abordare terapeutică viabilă. Într-adevăr, manipularea genetică a hormonilor intestinali anorexigenici rareori determină modificări evidente în hrănire, greutate și metabolism [29, 30, 32]. Cu toate acestea, modificările hormonilor intestinali pot explica efectele rapide ale operației de by-pass gastric Roux-en-Y pentru a reduce greutatea și a inversa diabetul [33, 34]. GLP-1 este crescut după o intervenție chirurgicală de by-pass gastric și poate inhiba apetitul și crește secreția de insulină [34]. Sunt depuse eforturi pentru a viza grelina pentru tratamentul anorexiei și cașexiei. Antagoniștii de grelină au potențialul pentru obezitate și terapia diabetului.
Interacțiunea leptină-creier
Semnificația neuropeptidelor hipotalamice în homeostazia energetică a fost constatată utilizând metode de ablație genică la șoareci [37-42]. Ablația NPY/AGRP în nucleul arcuit la adulți a provocat foamete rapidă [37, 38]. Ștergerea receptorilor MCH sau MCH-1 a dus la șoareci slabi hiperactivi [39, 40]. Pe de altă parte, lipsa POMC sau a receptorului funcțional melanocortin-4 a cauzat hiperfagie și obezitate [41, 42].