Putem modifica compozițiile macronutrienților din dietă și ameliora boala mitocondrială
Putem modifica compozițiile macronutrienților din dietă și ameliora boala mitocondrială?
TOALETA. Aw, N. A. Youngson și J. W. O. Ballard
Școala de biotehnologie și științe biomoleculare, Universitatea din New South Wales, Sydney, Australia
Abstract
Mitocondriile sunt un regulator important al fitnessului organismului și organul cheie de conversie a energiei. Fluxul de energie din eucariote implică conversia macronutrienților pentru a forma substraturi care conduc respirația mitocondrială. Modificarea raportului relativ al macronutrienților din dietă poate influența flexibilitatea metabolică și poate modifica producția de metaboliți mitocondriali, cum ar fi speciile reactive de oxigen (ROS), care pot influența funcțiile mitocondriale și pot afecta sănătatea organismului. În această revizuire, descriem diferențele în producția mitocondrială datorită compoziției macronutrienților dietetici la indivizii cu mutații complexe I. Mutațiile non-sinonime în subunitățile complexului mitocondrial I sunt o cauză comună a bolilor mitocondriale cu debut precoce. Discutăm despre posibilitatea manipulării raporturilor de macronutrienți ca tratament pentru unele cazuri de disfuncție mitocondrială ușoară.
Introducere
Influența dietei asupra funcțiilor mitocondriale a fost o întrebare de lungă durată în știința biomedicală. Descoperirea interacțiunilor dintre dietă și mitocondrii poate duce la un mecanism tractabil pentru îmbunătățirea sănătății umane și ar putea oferi o perspectivă asupra fiziopatologiei bolilor mitocondriale 1. Funcțiile mitocondriale sunt determinate de o strânsă coordonare între ADNmt, ADN nuclear și starea metabolică a celulelor, care este puternic influențată de dietă. Din punct de vedere mecanic, dieta poate afecta funcțiile mitocondriale ale diferitelor haplotipuri mitocondriale 2,3. Astfel, sugerăm că va fi necesar să se asocieze funcția mitocondriilor cu dieta pentru a oferi o înțelegere mai robustă a mutațiilor specifice ale genelor mitocondriale.
Subunitățile lanțului de transport al electronilor funcționează pentru a transforma energia conținută în nutrienți în legăturile energetice ridicate ale ATP prin fosforilare oxidativă (OXPHOS). Energia și substraturile care antrenează respirația mitocondrială pot fi obținute fie din glicoliza glucozei, beta-oxidarea acizilor grași, fie din oxidarea aminoacizilor 4,5. Produsele finale ale respirației mitocondriale diferă între aceste surse de substrat și aceste diferențe pot exacerba sau ameliora boala mitocondrială. În această revizuire, evaluăm potențialul ca diferite compoziții dietetice de macronutrienți să fie utilizate pentru tratarea pacienților cu mutații în complexul mitocondrial I.
Macronutrienții influențează flexibilitatea metabolică
Celulele trebuie să adapteze oxidarea combustibilului (oxidarea aminoacizilor, glicoliza și beta-oxidarea) la disponibilitatea combustibilului (carbohidrați, proteine și grăsimi) și aceasta este cunoscută sub numele de „flexibilitate metabolică” 6. Flexibilitatea metabolică este crucială pentru ca un organism să se adapteze la o varietate de condiții fiziologice, permițând organismelor să treacă de la un tip de combustibil la altul ca răspuns la modificările dietetice. Reglarea flexibilității metabolice este complexă și implică mecanisme compensatorii, inclusiv răspunsuri anterograde (controlul nuclear al funcțiilor mitocondriale) și retrograde (modificări nucleare ca răspuns la semnalizarea mitocondrială) 7-9. Este posibil ca flexibilitatea metabolică să fie în primul rând substrat, așa cum este descris de ciclul Randle. Ciclul Randle este un mecanism biochimic care reglează fin echilibrul dintre glucoză și oxidarea acidului gras în țesutul muscular și adipos. Acest ciclu reglează selecția combustibilului și adaptează oferta și cererea substratului din țesutul 10 .
Recent s-au sugerat modificări ale compozițiilor macronutrienților din dietă pentru a modifica locația electronilor care intră în ETC și, eventual, pentru a influența metabolismul mitocondrial. De exemplu, electronii care intră prin Complexul I pot genera un total de 10 H +, dar numai șase H + pot fi generați când electronii ocolesc Complexul I și intră prin Complexul II 4 (datorită fie disponibilității nutrienților, compoziției dietei, fie complexului I mutaţie). Aceste diferențe în concentrația de protoni cauzate de diferite puncte de intrare vor influența gradientul electrochimic transmembranar și vor afecta în cele din urmă rata ATP produsă de Complexul V 2. În secțiunea următoare, vom discuta despre influențele macronutrienților asupra funcțiilor mitocondriale. Ca model, vom studia mutațiile complexului I pentru a facilita înțelegerea acestor interacțiuni ADN macronutrienți-mitocondriale.
Mutații complexe I.
Influența proteinelor dietetice asupra mutațiilor complexului I.
Până în prezent, doar câteva studii au investigat relația dintre macronutrienți și funcțiile mitocondriale. Un studiu asupra Drosophila a arătat că muștele hrănite cu un raport ridicat de proteine: carbohidrați (P: C) au fost asociate cu o activitate mai mare de citrat sintază, care este un biomarker al conținutului mitocondrial 3. În plus, aportul restricționat de aminoacizi esențiali metionină la șobolan s-a dovedit a se asocia cu o scădere a conținutului mitocondrial, urmată de o creștere a funcțiilor mitocondriale și scăderea stresului oxidativ 23-25. Într-adevăr, un aport crescut de metionină a dovedit, de asemenea, că crește producția mitocondrială de ROS și daunele oxidative ale ADN-ului mitocondrial în ficatul de șobolan [26]. Combinând aceste descoperiri, sugerează că aportul unei diete bogate în proteine sau a anumitor aminoacizi ar putea crește conținutul mitocondrial ROS și conținutul mitocondrial. Aminoacizii pot genera ATP doar într-o manieră mitocondrială dependentă. Astfel, mai multe ROS vor fi produse atunci când proteinele sunt utilizate ca principal combustibil pentru generarea de energie (Figura 1). Creșterile ROS duc la creșterea stresului oxidativ 27,28, despre care se crede că este un factor major la patogeneza degradării neuronale asociate bolii mitocondriale 13,29, a fertilității reduse 30 și a diabetului 31 .
Figura 1: Influența proteinelor dietetice asupra mutațiilor complexului I. I, II, III, IV și V au notat Complexul I, Complexul II, Complexul III, Complexul IV și respectiv Complexul V. Ciclul TCA generează substraturi (NADH) pentru OXPHOS și folosește acest substrat pentru a alimenta respirația mitocondrială. Complexele mitocondriale vor colecta electroni (linia albastră) din oxidarea substratului și vor transporta protonii (linia roșie) în spațiul intermembranar (linia punctată). Mutațiile MtDNA din Complexul I (cruce neagră) reduc eficiența transferului de electroni sau a transportului de protoni, ceea ce duce la o creștere a producției ROS (simbol exploziv roșu). În acest caz, aminoacizii pot genera ATP doar într-o manieră mitocondrială dependentă. Astfel, mai multe ROS vor fi produse atunci când proteinele sunt utilizate ca principal combustibil pentru generarea de energie.
Concentrația de oxigen celular poate influența, de asemenea, formarea ROS într-o manieră specifică mitotipului. De obicei, un conținut mai scăzut de oxigen generează mai puține ROS și un conținut mai mare, mai mult ROS 32-34. Cu toate acestea, există exemple în care formarea ROS este prevenită sau cel puțin scăzută prin creșterea consumului de oxigen pentru a scădea concentrația de oxigen celular 35-37. Probabil, mutațiile ADNmt care determină diferențe în funcțiile mitocondriale vor influența ratele consumului de oxigen 38, producția de ATP 39 și, prin urmare, formarea ROS 39,40. Lucrările suplimentare asupra acestor efecte de compunere vor fi importante dacă aceste interacțiuni vor fi pe deplin înțelese în sănătate și boală.
Pur și simplu creșterea cantității de mitocondrii într-o celulă pentru a compensa disfuncția nu este întotdeauna un răspuns eficient la mutațiile genelor mitocondriale. Pentru mitocondriile sănătoase, reglarea în sus a conținutului mitocondrial va provoca o cantitate mică de producție de ROS, care poate fi benefică pentru organism, deoarece sunt necesare niveluri scăzute de ROS pentru reglarea homeostaziei 41. Cu toate acestea, o creștere a conținutului mitocondrial ar putea avea un impact sever asupra organismelor care adăpostesc mutații ale ADNmt 28. De exemplu, sa demonstrat că substituția His182Tyr din proteina ND2 (parte a complexului I) din Drosophila crește producția mitocondrială de ROS și afectează producția de energie 3.17. Această mutație ND2 induce o creștere a numărului de copii mtDNA, dar cu compromisul duratei de viață reduse 16.17. Potențial, o reglare ascendentă a mitocondriilor nesănătoase va oferi un beneficiu pe termen scurt pentru organism, dar poate duce în cele din urmă la acumularea de daune ale radicalilor liberi în timp și la inducerea stresului citotoxic celular. În sprijinul acestui fapt, un studiu recent realizat pe viermi a arătat că disfuncția mitocondrială OXPHOS va duce la activarea răspunsului proteic mitocondrial desfășurat, propagarea ADNmt dăunător și a bolilor potențial mitocondriale 42 .