Proteina tirozin fosfatază 1B este o nouă țintă pentru tratamentul obezității și asociate

De la Departamentul de Medicină Internă și Biocentru Oulu, Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

Abstract

Abstract. Ukkola O, Santaniemi M (Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda). Proteina tirozin fosfatază 1B: o nouă țintă pentru tratamentul obezității și a comorbidităților asociate (Revizuire). J Intern Med 2002; 251 467–475.

Insuficiența acțiunii insulinei este importantă în fiziopatologia multiplelor anomalii metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul de tip 2. Proteina tirozin fosfatază 1B (PTP1B) este considerată un regulator negativ al semnalizării insulinei. Acest lucru este cel mai bine demonstrat de studiile efectuate pe șoareci knockout care arată că lipsa PTP1B este asociată cu sensibilitate crescută la insulină, precum și rezistență la obezitate și in vitro studii, în timp ce studiile la animale și la oameni au dat rezultate contradictorii. Cu toate acestea, mai multe studii susțin ideea că semnalizarea insulinei poate fi îmbunătățită prin inhibarea PTP1B, oferind o țintă atractivă pentru terapia împotriva diabetului de tip 2 și a obezității. În plus, studii genetice recente susțin asocierea dintre PTP1B și rezistența la insulină. Dezvoltarea inhibitorilor PTP1B a început deja, deși a devenit clar că nu este ușor să găsești atât un inhibitor PTP1B selectiv, sigur și eficient. Obiectivul acestei lucrări este de a revizui dovezile actuale ale PTP1B în fiziopatologia obezității, diabetului de tip 2 și a cancerului, precum și în tratamentul acestor tulburări.

Introducere

Rezistența la absorbția de glucoză stimulată de insulină este asociată cu hiperinsulinemie, precum și cu anomalii metabolice multiple, inclusiv obezitate, dislipidemie, hipertensiune, toleranță afectată la glucoză și diabet zaharat de tip 2 [1]. În consecință, scăderea acțiunii insulinei sau rezistența la insulină a fost sugerată ca un defect fiziologic primar care stă la baza acestor anomalii metabolice [2]. Descoperirea medicamentelor care potențează acțiunea insulinei ar oferi „un medicament de precizie” pentru tulburările în care rezistența la insulină este anomalia metabolică cheie. Tiazolidindionele cresc sensibilitatea la insulină prin creșterea diferențierii adipocitelor prin receptorul gamma activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR-γ) [3]. Din păcate, acestea duc adesea la creșterea în greutate și au efecte secundare. Prin urmare, sunt necesare medicamente mai puternice și mai sigure. Cunoașterea emergentă a mecanismelor patogene cheie a condus la o serie de noi ținte de medicamente moleculare [4]. Au fost identificați un număr de inhibitori ai căilor de semnalizare a insulinei [5] și recent li s-a sugerat că joacă un rol în patogeneza rezistenței la insulină [4, 6].

Ne propunem să revizuim aici dovezile actuale pentru rolul PTP1B în bolile metabolice și neoplazice și fiziopatologia lor. Revizuirea este organizată în jurul a patru subiecte majore: (i) PTP1B și acțiunea insulinei, (ii) PTP1B în diabet și obezitate, (iii) PTP1B în cancer, (iv) inhibitori PTP1B și (v) genetică a PTP1B.

PTP1B și acțiunea insulinei

Cascada de semnalizare a insulinei

Rolul PTP1B în semnalizarea insulinei

Studii in vitro.

Studii pe animale.

Dinamica PTP a fost studiată și la adipocitele de șobolan [28]. Rezultatele au sugerat că PTP1B poate juca un rol major în modularea căii de semnalizare a insulinei prin inactivarea IR kinazei și a proteinei substratului celular post-IR, cum ar fi IRS-1. În plus, s-a demonstrat că supraexprimarea PTP1B în celulele adipoase de șobolan afectează translocația GLUT-4 stimulată de insulină [29].

Datele privind alte modele animale referitoare la PTP1B sunt, totuși, departe de a fi concludente. În studiul realizat de Meyerovitch, activitatea cytosolică și a particulelor de PTP în ficat la șoareci ob/ob a scăzut în ficat și colab. [30]. Într-un alt studiu, șoarecii obezi au prezentat o activitate PTP1B scăzută în mușchi [31]. În plus, șobolanii Zucker rezistenți la insulină au scăzut activitatea PTP a mușchilor scheletici spre IR [32]. În schimb, Ahmad și colab. [33] a raportat o creștere a abundenței musculaturii scheletice PTP1B într-un model genetic de obezitate rezistentă la insulină și diabet zaharat.

În concluzie, in vitro studiile sugerează că PTP1B este un regulator negativ al semnalizării insulinei. Cu toate acestea, studiile pe animale care examinează asocierea PTP1B cu sensibilitatea la insulină și obezitate sunt contradictorii. Un motiv pentru aceasta ar putea fi noțiunea că schimbările în acțiunea insulinei nu pot fi prezise doar printr-o modificare observată a expresiei PTP1B [34]. În plus, s-a sugerat că nivelurile de IR activat, substratul primar pentru PTP1B, scad și în timpul rezistenței la insulină. Prin urmare, schimbarea raportului dintre nivelul de expresie IR și PTP1B ar putea fi chiar mai importantă decât expresia PTP1B în sine [26]. De exemplu, dacă nivelurile IR scad, deși nivelurile PTP1B rămân constante, rezultatul net va fi o scădere a fosforilării IR tirozină. Există și alte explicații pentru aceste discrepanțe în asocierea activității PTP1B cu acțiunea insulinei. S-a contestat dacă toată activitatea PTP măsurată se datorează PTP1B sau dacă celelalte PTP, care pot afecta și acțiunea insulinei [35], sunt măsurate în aceeași analiză. Mai mult, se pare că există diferențe marcate specifice țesutului în activitățile PTP1B.