Progrese recente în înțelegerea fibrozei hepatice care leagă știința de bază și tratament individualizat
Ralf Weiskirchen
1 Institutul de patobiochimie moleculară, terapie genetică experimentală și chimie clinică (IFMPEGKC), Spitalul universitar RWTH Aachen, Pauwelsstraße 30, Germania
Sabine Weiskirchen
1 Institutul de patobiochimie moleculară, terapie genetică experimentală și chimie clinică (IFMPEGKC), Spitalul universitar RWTH Aachen, Pauwelsstraße 30, Germania
Frank Tacke
2 Departamentul de Medicină III, Spitalul Universitar RWTH Aachen, D-52074 Aachen, Pauwelsstraße 30, Germania
Abstract
Introducere
Patogenia fibrozei hepatice
figura 1.
Leziunile hepatice prelungite duc la modificări ale arhitecturii hepatice și fibroză avansată. La nivel celular, celulele stelate hepatice în repaus (HSC) devin declanșate de mediatori solubili (chemokine și citokine) eliberați de macrofagele rezidente la ficat (celule Kupffer), leucocite care se infiltrează și alte tipuri de celule, inclusiv hepatocite deteriorate. Atât HSC-urile activate, cât și miofibroblastele transdiferențiate (MFB) sunt pozitive pentru actina α-mușchiului neted (α-SMA). MFB-urile sunt sursa predominantă de sinteză și depunere a colagenului. MFB-urile care produc matrice extracelulară (ECM) sunt în continuare crescute de diferite tipuri de celule, cum ar fi fibroblaste rezidente, celule mezoteliale, fibrocite circulante (măduva osoasă), celule epiteliale, celule endoteliale, pericite, celule musculare netede vasculare și alte celule specializate tipuri care dobândesc activități pro-fibrogene și devin capabile să exprime componentele ECM. Mecanismele moleculare și celulare relevante, inclusiv tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), tranziția endotelial-mezenchimală (EndoMT), tranziția mezotelial-mezenchimală (MMT), recrutarea, activarea, proliferarea, transdiferențierea și infiltrarea sunt intens studiat în prezent. Pentru mai multe detalii, vezi 2, 15. VHB, virusul hepatitei B; VHC, virusul hepatitei C.
Figura 2.
În ficat, modificările genetice, tulburările metabolice, colestaza, infecțiile virale, paraziții, medicamentele, toxinele, alcoolul care duce la boli alcoolice hepatice (ALD) și o mare varietate de alți compuși nocivi și factori de mediu pot duce la inițierea și progresia fibroză. AIH, hepatită autoimună; CXCR3, receptorul 3 al chemokinei motiv C-X-C; VHB, virusul hepatitei B; VHC, virusul hepatitei C; IL28B, interleucina 28B; NASH, steatohepatită nealcoolică; PNPLA3, o proteină 3 care conține un domeniu de fosfolipază asemănătoare patatinului; RNF7, proteina degetului inelar 7; TGF-β, factor de creștere transformant-β.
Tulburări genetice
tabelul 1.
| Boala Wilson | ATP7B | 606882/13q14.3 | 1-9: 100.000 | ATPaza, membrana plasmatică transportul cuprului proteină | 8 |
| Ereditar hemocromatoza | HFE | 613609/6p22.2 | 3-5: 1.000 | Proteină membranară cu similaritate cu cea majoră complexe de histocompatibilitate proteine clasa I; se asociază cu receptorul transferinei | 7 |
| Non-HFE ereditar hemocromatoza Ferroportin |
Receptorul transferinei 2
16. Mai mult, obstrucția mecanică directă a fluxului biliar din ficat în duoden, denumită colestază extrahepatică, cauzată de invazia neoplazică a arborelui biliar (de exemplu, cancerele căilor biliare extrahepatice, vezica biliară sau ampula lui Vater), chisturi, pietre în comun canalul biliar, pancreatita sau îngustarea canalului biliar pot provoca afectarea fluxului biliar și pot induce fibroza hepatică 17 .
Alcool
Un număr covârșitor de pacienți cu consum excesiv de alcool și hepatită alcoolică prezintă fibroză marcată 18. În afecțiunile hepatice alcoolice, răspunsul fibrogen în ficat după absorbția alcoolului este determinat de acetaldehidă. Acetaldehida este primul metabolit în timpul detoxifierii etanolului, care poate regla în mod direct transcrierea colagenului I direct și indirect, declanșând sinteza transformării factorului de creștere-β1 (TGF-β1) 19. Mai mult, aportul cronic de alcool provoacă formarea ROS, crește multiplicarea bacteriilor intestinale și modifică permeabilitatea intestinului la macromolecule, crescând astfel endotoxinele derivate din intestin în circulația portalului și activând celulele Kupffer prin căile receptorilor asemănători cu Toll 20 .
Infecția cu virusul hepatitei
Infecțiile cu virusurile hepatitei B sau C sunt o problemă globală de sănătate asociată cu o mortalitate semnificativă și reprezintă mai mult de 1,3 milioane de decese pe an și rate de incidență regionale foarte variabile și susceptibilitatea de gen pentru complicațiile rezultate 21-23. Ambele infecții se caracterizează prin inflamație hepatică persistentă, reprezentând un factor important în stabilirea fibrozei și a cirozei. Studiile anterioare au estimat că, la nivel global, 57% din cazuri de ciroză și 78% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt atribuite infecției cronice fie cu hepatită B, fie cu hepatită C 24. Strategiile de tratament antiviral și introducerea generală a vaccinării eficace împotriva hepatitei B au redus povara hepatitei B 25, în timp ce introducerea agenților antivirali direcți împotriva virusului hepatitei C oferă opțiunea de a vindeca boala la nivel mondial 26 .
Droguri
Leziunea hepatică indusă de droguri (DILI) este una dintre principalele cauze ale insuficienței hepatice acute în lumea occidentală, paracetamolul (acetaminofen [APAP]) fiind cel mai frecvent medicament cauzator urmat de antimicrobieni 27. Modelul de hepatotoxicitate legată de DILI este clasificat ca tip hepatocelular, colestatic sau mixt. DILI poate duce, în cazuri rare, la fibroză sau alte tipuri de leziuni cronice, cum ar fi hiperplazia regenerativă nodulară, sindromul căilor biliare care dispare sau chiar ciroza 27. .
Tulburări autoimune
Nutriție și boli metabolice
Microbiotă bună
Integritatea barierei intestinale este extrem de importantă pentru funcția axului intestin - ficat. Un intestin cu scurgeri și o translocație patologică a bacteriilor sau a componentelor bacteriene rezultate din modificări cantitative sau calitative ale microbiotei intestinale (disbioză) conduc la activarea macrofagelor hepatice rezidente (adică celulele Kupffer) eliberând citokine pro-inflamatorii și stimularea sintezei matricei prin HSC. prin receptorii de tip Toll 45. Modificările microbiomului intestinal detectate în testele neinvazive, bazate pe scaun, s-au dovedit recent a fi utile din punct de vedere clinic pentru diagnosticarea bolilor metabolice și a fibrozei avansate la pacienții cu NAFLD 46. În plus, există o corelație între compoziția microbiotei intestinale, alcoolul și formarea ROS (vezi mai sus).