Primaquine riscurile și beneficiile
Elizabeth A Ashley
Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda
Center for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie
Judith Recht
Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda
Nicholas J White
Unitatea de cercetare în medicina tropicală Mahidol-Oxford (MORU), Facultatea de medicină tropicală, Universitatea Mahidol, Bangkok, Thailanda
Center for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie
Abstract
Primaquina este singurul antimalaric disponibil în general, care previne recidiva în malaria vivax și ovală și singurul gametocitocid puternic în malaria falciparum. Primaquina devine din ce în ce mai importantă pe măsură ce țările endemice ale malariei se îndreaptă spre eliminare și, deși este recomandată pe scară largă, de obicei nu este administrată pacienților cu malarie din cauza toxicității hemolitice la subiecții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) (frecvența genică de obicei 3-30% în zonele endemice de malarie;> 180 de variante genetice diferite). În șase decenii de utilizare a primei la aproximativ 200 de milioane de persoane, au fost raportate 14 decese. Limitarea estimării la rapoarte cu numitori cunoscuți dă o mortalitate estimată de unul din 621.428 (IC superioară de 95%: unul din 407.807). Toate decesele, cu excepția unuia, au urmat doze multiple pentru a preveni recidiva malariei vivax. Revizuirea relațiilor doză-răspuns și a studiilor clinice ale primei în deficitul de G6PD sugerează că doza unică mică recomandată în prezent de OMS (0,25 mg bază/kg) pentru a bloca transmiterea malariei falciparului conferă un risc foarte scăzut de toxicitate hemolitică.
fundal
Strategia de căutare și criteriile de selecție
Referințele au fost extrase dintr-o cercetare extinsă din literatură efectuată în timpul unei revizuiri a dovezilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) privind siguranța 8-aminoquinolinei [1]. Referințele au fost identificate prin căutări în NLM PubMed pentru articole în engleză, franceză, spaniolă, italiană și germană, folosind termenii „primaquine”, „pamaquine”, „plasmoquine”, „G6PD” și „G6PD deficit” și limita „uman”, fără limită de timp. Documentele nepublicate din arhivele OMS și rapoartele de siguranță de la Centrul de Monitorizare Uppsala au fost, de asemenea, revizuite.
Istorie
Ca gametocitocid în infecțiile cu P. falciparum, se administrează o singură doză de primochină (în mod tradițional 0,5-0,75 mg bază/kg, redusă recent la 0,25 mg bază/kg) [7]. Din nou, deși este recomandat în mod obișnuit în Asia și America, nu este sigur câte milioane au primit acest tratament în ultimii 60 de ani. Primaquina a fost puțin utilizată în sectorul privat și, deși este un profilactic extrem de eficient și a fost folosit săptămânal de armata SUA în războiul din Vietnam [8], rareori s-a recomandat prevenirea malariei la călători. Astfel, în ciuda administrării primei la aproximativ 200 de milioane de oameni, continuă argumentele cu privire la dacă, când și cum să se dea!
Eficacitate
Activitatea hipnozoitocidă a priminei este predominant o funcție a dozei totale administrate; 3,5 mg bază/kg (doză la adult
15 mg/zi timp de 14 zile) previne> 90% din latența lungă P. vivax recidivează, în timp ce doza dublă (total 7 mg bază/kg; doza la adulți 30 mg/zi timp de 14 zile) este necesară pentru infecții cu latență scurtă frecvent recidivante în Asia de Est și Oceania. Aderența slabă este o cauză importantă a eficacității reduse. Nu există dovezi pentru rezistența dobândită la activitatea stadiului hepatic. Atât sarcina parazitară (numărul de hipnozoizi din ficat), cât și gradul de imunitate dobândită sunt factori determinanți importanți ai răspunsului terapeutic. Primaquine are o activitate gametocitocidă puternică în infecțiile cu P. falciparum și sterilizează rapid infecția tratată [9, 10]. Cu condiția administrării unui medicament cu activitate etapă asexuată adecvată, aceasta reduce substanțial transmiterea ulterioară. Într-un studiu randomizat recent, dublu-orb, controlat cu placebo în estul Ugandei, 468 de copii cu vârsta cuprinsă între unu și zece ani cu malarie necomplicată falciparum și funcție normală a enzimei G6PD (așa cum a fost evaluat prin testul spotului fluorescent) au fost randomizați pentru a primi artemeter - lumefantrina, combinat fie cu placebo, fie cu o doză unică de 0,1 mg/kg, 0,4 mg/kg sau 0,75 mg/kg bază de primăvină. Durata medie a transportului gametocitelor a fost de 6,6 zile (IÎ 95% 5,3-7,8) în grupul de referință 0,75 mg/kg, 6,3 zile (5,1-7,5) în grupul de primochină 0,4 mg/kg (p = 0,74), 8,0 zile 6,6 -9,4) în grupul cu 0,1 mg/kg primaquină (p = 0,14) și 12,4 zile (9,9-15,0) în grupul placebo (p 1) [15]. Aceste eritrocite tinere conțin de cinci ori mai mult G6PD decât cele mai vechi eritrocite și sunt relativ rezistente la efectul hemolitic. Cu toate acestea, hemoliza suplimentară are loc dacă se administrează doze mai mari de primochină [16]. În contrast, în varianta mediteraneană severă, hemoliza continuă dacă primaquina nu este oprită și poate rezulta anemie care pune viața în pericol (Figura 1) [17, 18]. Deși fiziopatologia hemolizei primăvine a fost disecată în detaliu în studiile clasice efectuate în anii 1950 și 1960 [14-20], rămân câteva întrebări remarcabile. Pacienții cu malarie prezintă un risc mai mare sau mai mic de hemoliză decât subiecții sănătoși? Reduce hemoliza o anemie preexistentă sau anemie legată de malarie? Care sunt exact riscurile asociate diferitelor scheme terapeutice? Ce reduceri ale hemoglobinei pun în pericol viața? Există, de asemenea, incertitudini cu privire la ratele de recidivă ale P. vivax și la intervalele de latență pe o mare parte din zone tropicale, ceea ce complică evaluările terapeutice, metodele de evaluare a efectelor gametocitocide și interpretarea lor în evaluările clinice sunt contestate, iar comunitatea beneficiază de desfășurarea primei ca doză unică. gametocitocidul nu a fost bine caracterizat.