Postul intermitent aplicat în combinație cu tratamentul cu rotenonă agravează neuronii dopaminei
Giuseppe Tatulli
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Roma, Italia
Nico Mitro
2 Departamentul de Științe Farmacologice și Biomoleculare, Universitatea din Milano, Milano, Italia
Stefano M. Cannata
3 Departamentul de Biologie, Universitatea din Roma Tor Vergata, Roma, Italia
Matteo Audano
2 Departamentul de Științe Farmacologice și Biomoleculare, Universitatea din Milano, Milano, Italia
Donatella Caruso
2 Departamentul de Științe Farmacologice și Biomoleculare, Universitatea din Milano, Milano, Italia
Giovanna D’Arcangelo
4 Departamentul de sisteme medicale, Universitatea din Roma Tor Vergata, Roma, Italia
Daniele Lettieri-Barbato
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Roma, Italia
3 Departamentul de Biologie, Universitatea din Roma Tor Vergata, Roma, Italia
Katia Aquilano
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Roma, Italia
3 Departamentul de Biologie, Universitatea din Roma Tor Vergata, Roma, Italia
Date asociate
Abstract
Introducere
Vârsta avansată este factorul de risc major pentru tulburările metabolice și neurodegenerative (Zierer și colab., 2015). Dovezile din studiile clinice și din cercetările de bază indică faptul că disfuncția metabolică și declinul funcției creierului sunt legate de cauzalitate. Diabetul zaharat de tip 2 pare a fi un factor de risc sever pentru dezvoltarea demenței și a bolilor neuromotorii, inclusiv a bolii Parkinson (PD; Athauda și Foltynie, 2016). Interesant este că rezistența la insulină la pacienții cu PD este asociată cu o progresie mai severă a bolii (Athauda și Foltynie, 2016), iar rezistența la insulină a fost propusă ca un bun predictor al declinului cognitiv la om (Ekblad și colab., 2017). În modelele experimentale, un astfel de fenomen pare a fi cauzat de creșterea degenerării neuronilor dopaminergici. De fapt, supraîncărcarea de grăsime în modelele murine de PD exacerbează neurodegenerarea prin stimularea depunerii de fier și a modificărilor specifice ale ganglionilor bazali în substanța neagră (SN) care duc la afectarea funcției dopaminei nigrostriatale (Morris et al., 2011; Rotermund et al., 2014).
Toate aceste descoperiri îi determină pe cercetători să studieze dacă reducerea aportului de calorii prin restricție calorică sau strategii dietetice bazate pe post ar putea preveni neurodegenerarea. Evenimentele moleculare activate de post sunt conservate de la drojdie la om și împărtășesc capacitatea de a proteja funcția creierului și sănătatea metabolică (Lettieri Barbato și colab., 2012, 2015; Lettieri Barbato și Aquilano, 2016). Postul intermitent (IF) este un termen generic folosit pentru a descrie diferite forme de post, cum ar fi postul alternativ de zi, postul periodic, postul controlat în timp. Dovezile experimentale demonstrează un rol preventiv al IF în declinul cognitiv și în multe tulburări neurodegenerative, inclusiv PD atât la rozătoare, cât și la om (Anton și Leeuwenburgh, 2013; Wahl și colab., 2016; Mattson și colab., 2017).
Substanțele chimice de mediu reprezintă factori de risc pentru bolile neurodegenerative, inclusiv PD (Cannon și Greenamyre, 2011). Majoritatea cazurilor de PD sunt expunere sporadică și cronică la pesticide, cum ar fi inhibitorii complexi I rotenona (Rot), pot juca un rol major în patogenie (Ascherio și Schwarzschild, 2016). Dacă IF poate fi protector și în această paradigmă, este în prezent nedefinit. Aici, am caracterizat efectul IF în modularea metabolismului creierului și a degenerescenței neuronilor dopaminergici prin utilizarea abordărilor metabolomice. În special, am tratat șoarecii cu Rot în combinație cu IF. Rot este capabil să inducă degenerescența selectivă a neuronilor dopaminergici și a trăsăturilor asemănătoare PD la animale (Inden și colab., 2011; Tanner și colab., 2011). Am constatat că IF de o lună nu a fost suficient pentru a induce modificări metabolice în SN; cu toate acestea, IF a agravat degenerescența dopaminergică mediată prin rot, care a fost asociată cu fosfolipide inflamatorii crescute și niveluri excitante de aminoacizi.
Materiale și metode
Șoareci și tratamente
Rotarod
Analizele Rotarod au fost efectuate pentru a testa latența șoarecilor să scadă pentru a evalua efectele asupra coordonării motorii. Analizele Rotarod au fost efectuate atât la momentul inițial înainte de prima administrare a rotenonei (neincluse în rezultate), cât și cu 2 zile înainte de sfârșitul tratamentului (în ziua de post și administrarea anterioară a rotenonei). Șoarecii au fost așezați pe rotarod (pentru șoareci, Cat N ° 47600, Ugo Basile s.r.l., Italia) și testați secvențial la viteze diferite de la 7 rpm la 25 rpm. Când șoarecii au simțit rotarodul, au fost așezați pe el pentru timpul rămas. În zilele de testare, fiecare șoarece a efectuat un pre-proces (care nu a fost inclus în rezultate) pentru a permite șoarecilor să se obișnuiască cu rotarodul. Procesul a fost efectuat după 2 ore de odihnă.