PDF DISCUȚIE ȘTIINȚIFICĂ - Descărcare gratuită PDF
scurta descriere
1 DISCUȚIE ȘTIINȚIFICĂ Acest modul reflectă discuția științifică inițială pentru aprobarea Erbitux. Pentru informatică.
Descriere
DISCUȚIE ȘTIINȚIFICĂ Acest modul reflectă discuția științifică inițială pentru aprobarea Erbitux. Pentru informații despre modificări după aprobare, consultați modulul 8. 1.
Cetuximab a fost dezvoltat în comun de Merck KGaA și ImClone Systems Incorporated/BristolMyers Squibb pentru tratamentul mai multor tipuri de cancer uman care exprimă EGFR, inclusiv cancer colorectal, carcinom cu celule scuamoase de cap și gât, cancer nazofaringian, cancer pancreatic, cancer ovarian și cancerul pulmonar cu celule mici. Această cerere de autorizare de introducere pe piață a fost depusă ca o cerere completă și independentă (așa-numita „cerere autonomă”), în baza articolului 8.3 (i) din Directiva 2001/83/CE.
Partea II: Aspecte chimice, farmaceutice și biologice Compoziție
Produsul medicamentos este o formulare lichidă sterilă (100 mg cetuximab per flacon) destinată perfuziei intravenoase. Compoziția produsului formulat și funcțiile respective și standardele de calitate ale diferitelor ingrediente sunt rezumate în Tabelul A. Tabelul A. Compoziția componentului cetuximab
Suma pe flacon
Cetuximab, anticorp himeric
Sodiu dihidrogen fosfat dihidrat
Fosfat disodic dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Nivelurile de acțiune ale procedurii de umplere sunt de 50,5 până la 52,0 ml soluție de cetuximab. Această supraumplere, care asigură volumul extractibil specificat de 50 ml, nu reprezintă un risc pentru pacient, deoarece doza de administrat este calculată și controlată pentru fiecare pacient în parte.
Produsul medicamentos este prezentat la o concentrație de 2 mg/ml în flacoane de sticlă tip 1 de 50 ml închise cu un dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu teflon. Ambele materiale de ambalare primare sunt de Ph. Euro. Calitate. Substanța activă Producerea și controlul materiilor prime Cetuximab este un anticorp monoclonal șoarece/uman himeric. Cetuximab are două situri de carbohidrați legate de N pe ambele lanțuri grele. Greutatea moleculară a cetuximabului este de aproximativ 152 kDa, inclusiv carbohidrați. Proteina recombinantă este produsă într-o linie celulară de mielom murin transfectat stabil. O etapă de păstrare, în vrac concentrată, este introdusă în timpul fabricării substanței medicamentoase. Substanța medicamentoasă este produsă printr-o simplă diluare a volumului concentrat în tampon de formulare. Fabricarea se realizează în două locații folosind procese similare: Procesul ImClone (IC sau CS-US) produce vrac concentrat pentru transport și procesul Boehringer Ingelheim (BI sau CS-EU) produce vrac concentrat și substanță medicamentoasă. 2/47 EMEA 2004
Partea III: Aspecte toxico-farmacologice
Introducere Programul de toxicologie a inclus studii GLP privind toxicitatea după doze repetate, genotoxocitatea și toleranța locală. Cu toate acestea, validarea metodei analitice utilizate pentru farmacocinetică și analiza serică a cetuximabului nu au fost în conformitate cu GLP.
Farmacologie Farmacodinamică primară (in vitro/in vivo) Studiile farmacodinamice primare efectuate de solicitant cu Cetuximab au inclus în principal studii de legare a țesuturilor cu țesuturi umane normale și maligne, studii in vitro de activitate antitumorală utilizând linii de celule canceroase EGFR-pozitive și in vivo -activitatea tumorală în modelele de xenogrefe de tumori umane EGFR-pozitive și EGFRnegative și studii in vivo și in vitro privind terapia combinată cu Cetuximab și medicamente citotoxice. Legarea țesuturilor Afinitatea de legare a cetuximabului și a anticorpului monoclonal de șoarece corespunzător M225 la EGFR uman de câteva ori mai mare pentru anticorpul himerizat cetuximab decât pentru (Tabelul 1) Într-un studiu non-GLP, a fost comparată afinitatea de legare a cetuximabului la EGFR solubil imobilizat. la cea a lui M225. Aviditatea (EC50) de legare la cetuximab a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea a M225. Ambii anticorpi legați de același epitop. Experimentele din competiție au arătat că cetuximab a deplasat EGF marcat cu FITC legat de celulele A431 derivate de cancerul vulvei epidermice umane cu o aviditate de 6 ori mai mare decât cea a EGF nemarcat. EC50 pentru M225 a fost doar puțin mai mare decât pentru cetuximab.
Reactivitatea cetuximabului a fost testată împotriva criozecțiilor țesutului hepatic de la șoareci, șobolani, câini, maimuțe Cynomolgus, maimuțe Rhesus și babuini. Placenta umană a fost utilizată ca control pozitiv. Cetuximab a reacționat numai cu control pozitiv. Studiile ulterioare utilizând metode mai sensibile (cetuximab marcat în locul unui anticorp secundar biotinilat) au arătat că cetuximabul marcat cu FITC avea afinitate cu celulele epiteliale ale maimuței Cynomolgus și cu celulele mezenchimale ale colonului, esofagului, trompei uterine, ovarului, pancreasului, paratiroidului, perifericului nerv, măduva spinării, stomac, testicul, timus, ureter, vezică urinară și uter. Tabelul 1 Afinitățile de legare ale cetuximabului și M225 la metoda EGFR30 Kd (nM) umană
S-au remediat celulele A431
Farmacodinamică secundară Nu au fost prezentate studii farmacodinamice secundare specifice. Potrivit solicitantului, efectele adverse majore observate în studiile de toxicologie cu cetuximab pot fi în mod clar legate de efectele farmacologice primare ale acestuia (adică reacțiile cutanate datorate interacțiunii cu EGFR) și întrucât evaluarea farmacologică a siguranței nu a dat naștere. Nu au fost efectuate investigații farmacodinamice secundare.
Farmacologie de siguranță Farmacologia de siguranță a fost studiată la maimuțele Cynomolgus într-un studiu dedicat după administrare unică și ca parte a studiului de toxicologie de 39 de săptămâni. 8/47 EMEA 2004
Farmacocinetică Datele farmacocinetice și toxicocinetice au fost colectate în studii efectuate cu maimuța Cynomolgus și la șobolani.
Metode de analiză Concentrațiile serice de cetuximab au fost determinate prin rezonanță plasmonică de suprafață (SPR) folosind un instrument Biacore. În acest test, EGFR recombinant uman solubil este imobilizat la suprafața senzorului. Soluțiile de testare care conțin cetuximab curg continuu pe suprafața senzorului. Pe măsură ce cetuximab se leagă de EGFR imobilizat, se înregistrează un răspuns. Testul SPR a fost acceptat dacă cele două probe de control al calității (0,2 și 5 nM, în tampon fără ser) au fost în limita a 15% din valoarea așteptată.