Patobiologia pancreatitei acute se concentrează pe calciu intracelular și calmodulină
Ole H. Petersen
Grupul MRC, Școala de Biosștiințe Cardiff, Universitatea Cardiff, Clădirea Științelor Biomedicale, Avenue Museum, Cardiff, CF10 3AX, Marea Britanie
Abstract
Pancreasul exocrin sintetizează toate enzimele necesare pentru descompunerea intestinală a proteinelor, grăsimilor și carbohidraților din dieta noastră. Din păcate, proteazele necesare pentru digestia cărnii pe care o consumăm pot, dacă sunt activate în mod necorespunzător în interiorul celulelor acinare, să digere și pancreasul în sine, precum și țesuturile din jur, ceea ce se întâmplă în bolile umane uneori fatale, pancreatita acută. Boala este în prezent netratabilă, dar recent s-au făcut progrese semnificative în înțelegerea proceselor fundamentale care inițiază modificările patologice care stau la baza autodigestiei pancreatice. Acum este clar că activarea intracelulară a tripsinei - un pas crucial în patogeneză - se datorează eliberării excesive de Ca 2+ din depozitele intracelulare, în principal prin intermediul a două tipuri de receptor de inozitol trisfosfat. Descoperirea recentă neașteptată a unui mecanism de protecție intrinsec cauzată de calmodulină intracelulară și, în mod specific, constatarea că acest efect protector poate fi stimulat de o peptidă ca Ca 2+ permeabilă la membrană sunt promițătoare.
Introducere și context
Există un acord general conform căruia activarea proteazei intracelulare este etapa crucială de inițiere și că acest proces depinde de eliberarea substanțială de Ca 2+ din depozitele interne urmată de intrarea Ca 2+ din spațiul extracelular. De asemenea, este clar că evenimentul biochimic inițial, și anume activarea proteazei, are loc în același timp cu - și este într-un fel legat de - vacuolizarea intracelulară; adică transformarea granulelor de zimogen (vezicule secretoare care conțin proenzimă densă de electroni) în vacuole cu aspect gol. Vacuolizarea, la fel ca activarea proteazei, este un proces dependent de Ca 2+. Demonstrația că activarea tripsinei a fost inițiată în vacuolele post-exocitotice endocitice a fost constatarea crucială care leagă activarea proteazei (tripsina) și vacuolizarea [6].
Stimul fiziologic - cuplarea secreției și stimulul patologic - activarea proteazei
Un alt aspect foarte important de luat în considerare în ceea ce privește patogeneza este producția de energie. Piroanele citosolice repetitive de Ca 2+ cauzează repete creșteri ale creșterii mitocondriale [Ca 2+] care, la rândul său, activează dehidrogenazele din ciclul Krebs dependent de Ca 2+, generând producția de ATP mitocondrială. În schimb, o creștere susținută a [Ca 2+] citosolicului dă naștere doar la o explozie inițială de creștere mitocondrială [Ca 2+] și, prin urmare, o singură perioadă tranzitorie de generație ATP [7]. Deoarece ATP este necesar pentru procesul secretor, acesta este, fără îndoială, un motiv pentru lipsa secreției de protează la niveluri ridicate (nefiziologice) de stimulare, precum și la pancreatita acută.
Acizii biliari induc pancreatita acută
O cauză frecventă a pancreatitei acute este calculii biliari, despre care se crede că provoacă boli prin blocarea canalului pancreatic sau prin obstrucționarea unui canal comun (biliar - pancreatic). Acest ultim mecanism ar permite refluxul de bilă în pancreas și ar provoca leziuni pancreatice, deși importanța acestui mecanism special a fost dezbătută [9]. În orice caz, s-a demonstrat că absorbția de acid biliar mediată de transportator determină moartea celulară dependentă de Ca 2+ în celulele acinare pancreatice in vitro [10]. Efectul principal al acizilor biliari intracelulari este de a elibera Ca 2+ atât din reticulul endoplasmatic cât și din depozitele de acid din regiunea granulară apicală prin activarea receptorilor de inozitol trisfosfat (IP3) și a rianodinei (canalele de calciu intracelulare) [11], inducând fie apoptoza, fie necroză. Nivelul ATP intracelular pare a fi crucial în determinarea tipului de moarte celulară. Acest lucru poate fi demonstrat în experimentele de înregistrare a celulelor întregi (unde interiorul celulei este în contact direct cu un volum mare de soluție de pipetă), care arată că prezența ATP în soluție duce la acizi biliari care provoacă apoptoză, spre deosebire de necroză. [12].
Alcool: Este periculos pentru pancreas?
