Orexin Căi către rezistența la obezitate
Tammy A. Butterick
un sistem de îngrijire a sănătății veteranilor din Minneapolis, Research 151, One Veterans Drive, Minneapolis, MN SUA 55417
Charles J. Billington
un sistem de îngrijire a sănătății veteranilor din Minneapolis, Research 151, One Veterans Drive, Minneapolis, MN SUA 55417
b Departamentul de Științe Alimentare și Nutriție, Universitatea din Minnesota, 225 Știință Alimentară și Nutriție, 1334 Eckles Avenue, St. Paul, MN SUA 55108
c Departamentul de Medicină, Facultatea de Medicină a Universității din Minnesota, Suite 14-110 Phillips-Wangensteen Bldg, 420 Delaware Street SE, MMC 194, Minneapolis, MN SUA 55455
Catherine M. Kotz
un sistem de îngrijire a sănătății veteranilor din Minneapolis, Research 151, One Veterans Drive, Minneapolis, MN SUA 55417
b Departamentul de Științe Alimentare și Nutriție, Universitatea din Minnesota, 225 Știință Alimentară și Nutriție, 1334 Eckles Avenue, St. Paul, MN SUA 55108
Joshua P. Nixon
a Minneapolis Veterans Affairs Health Care System, Research 151, One Veterans Drive, Minneapolis, MN SUA 55417
b Departamentul de Științe Alimentare și Nutriție, Universitatea din Minnesota, 225 Știință Alimentară și Nutriție, 1334 Eckles Avenue, St. Paul, MN SUA 55108
Abstract
Activitate fizică spontană și Orexin
În ciuda influențelor genetice și a mediilor obezigene, înclinația spre obezitate variază în rândul oamenilor și animalelor, unele persoane rezistând obezității [1-6]. Rezistența la obezitate este corelată pozitiv cu activitatea fizică spontană crescută (SPA), definită ca fiind orice mișcare care nu este asociată cu exercițiul formal; SPA contribuie la rezistența la obezitate printr-o creștere a termogenezei de activitate fără exerciții (NEAT) [Revizuită în 7]. Efectul termogen al mișcării subtile, dar cronice, are o influență importantă asupra echilibrului energetic, iar NEAT contribuie semnificativ la rezistența la obezitate [8,5,9,10]. În timp ce studii remarcabile efectuate atât la oameni, cât și la rozătoare au demonstrat că diferențele în activitățile vieții de zi cu zi și înclinația pentru mișcarea generală pot prezice rezistența la obezitate [11,12,5,13], mecanismele neuronale centrale care stau la baza SPA rămân relativ nedefinite.
Se crede că multe regiuni cerebrale, neurotransmițători și neuropeptide contribuie la rezistența la SPA și la obezitate [14]. Neuropeptida hipotalamică orexina (hipocretina), care inițial interesează echilibrul energetic datorită efectului său asupra hrănirii și excitării, s-a dovedit a juca un rol integrator în echilibrul și cheltuielile energetice [15,16]. În ultimul deceniu, munca în laboratorul nostru și în alte părți a demonstrat în mod colectiv importanța orexinei în rezistența la obezitate [17-19.9]. Cu toate acestea, până în prezent nu sunt cunoscute mecanismele de semnalizare celulară prin care orexina produce modificări pe termen lung și scurt în SPA. Dovezile din studiile de ischemie și stres oxidativ au sugerat că semnalizarea orexinei poate influența factorii de transcripție implicați în rezistența la acești factori de stres și că aceste căi ar putea fi implicate în mod critic în efectele orexinei asupra metabolismului. Obiectivul acestei revizuiri va fi evaluarea cascadelor de semnalizare orotină hipotalamică care pot sta la baza mecanismelor prin care orexina conferă rezistență la obezitate.
Rezistența la orezină și obezitate
Una dintre constatările majore care explică diferența de creștere în greutate în acest model este că animalele SAU prezintă un SPA mai mare decât fac mai multe controale predispuse la obezitate [27]. Mai multe linii de dovezi sugerează că orexina contribuie la fenotipul SPA. Se știe că injectarea orexinei A (OXA) în hipotalamusul rostral lateral (rLH), nucleul hipotalamic paraventricular, nucleul accumbens sau al treilea ventricul stimulează SPA atât la modelele de rozătoare monogenetice, cât și la cele poligenetice [28-32] și la șobolani DR și OR. prezintă un răspuns SPA mai mare la orexină decât controalele obeze [19,9]. Calorimetria indirectă arată că SPA indusă de OXA are ca rezultat un consum crescut de oxigen, producția de CO2 și termogeneză [29]. În plus, reacția crescută la OXA la șobolani OR se datorează parțial nivelurilor mai ridicate de exprimare a receptorului orexinei, în special în rLH [17,9]. În timp ce efectele OXA asupra SPA pot fi provocate în mai multe locații specifice ale creierului, o mare parte din munca noastră s-a concentrat astfel pe rLH.
Împreună, dovezile sugerează că diferențele genetice de bază contribuie la rezistența la obezitate, că orexina este o componentă importantă a acestei variabilități și că modelele de rozătoare poligenice descrise mai sus sunt potrivite pentru testarea potențialelor mecanisme creierului de rezistență la obezitate mediate de orexină. Lucrul cu aceste modele animale a definit în mod clar o legătură directă între semnalizarea orexinei și neuromodularea SPA; cu toate acestea, căile de semnalizare celulară prin care orexina mediază SPA și rezistența la obezitate rămân în continuare în mare parte necunoscute [9,38]. Prezentăm aici dovezi din mai multe investigații in vitro, inclusiv date din lucrările noastre în curs și cele din alte modele de rozătoare care nu sunt axate pe orexină, pentru a delimita mecanismele potențiale prin care orexina ar putea afecta rezistența obezității.
Orexinele și transducția semnalului
Orexinele constau din două peptide, OXA și orexin B (OXB; hipocretină 2); ambele sunt produse prin modificare post-traducere de la un precursor comun, prepro-orexina [39-41]. Expresia prepro-orexinei din SNC pare limitată la un subgrup de celule din hipotalamusul lateral și perifornical [40,42], în timp ce fibrele imunoreactive OXA și OXB sunt abundente atât în regiunile hipotalamice, cât și în cele extrahipotalamice [42- 44]. Peptidele Orexin sunt liganzi endogeni pentru doi receptori cuplați la proteina G, receptori orexină 1 și 2 (OX1R și respectiv OX2R; respectiv); receptorii orexinei sunt distribuiți pe scară largă și diferențiat în creier [39,45,46]. Datele farmacologice susțin că OX1R are o selectivitate mai mare pentru OXA, în timp ce OX2R se leagă cu afinitate similară la ambele orexine [39]. Deși se pare că OXB poate induce SPA într-o oarecare măsură [32] și nu respingem un potențial rol al OXB în rezistența la obezitate, în acest moment contribuția OXB la promovarea cheltuielilor energetice este neclară. Prin urmare, această revizuire se concentrează pe OXA; ca atare, numai mecanismele potențiale de transducție a semnalului OXA vor fi abordate direct aici.