O perturbare dependentă de doză în metabolismul energiei cardiace este legată de ischemie indusă de radiații
Omid Azimzadeh
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
Tamara Azizova
2 Institutul de Biofizică al Uralului de Sud, Federația Rusă, Ozyorsk, Rusia
Juliane Merl-Pham
3 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Unitatea de cercetare Știința proteinelor, München, Germania
Vikram Subramanian
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
Mayur V. Bakshi
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
Maria Moseeva
2 Institutul de Biofizică al Uralului de Sud, Federația Rusă, Ozyorsk, Rusia
Olga Zubkova
2 Institutul de Biofizică al Uralului de Sud, Federația Rusă, Ozyorsk, Rusia
Stefanie M. Hauck
3 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Unitatea de cercetare Știința proteinelor, München, Germania
Natasha Anastasov
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
Michael J. Atkinson
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
4 Catedra de biologie a radiațiilor, Universitatea Tehnică din München, München, Germania
Soile Tapio
1 Helmholtz Zentrum München-Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului (GmbH), Institutul de Biologie a Radiațiilor, Neuherberg, Germania
Date asociate
Datele MS brute pot fi accesate din baza de date RBstore http://www.storedb.org/store_v3/study.jsp?studyId=1038
Abstract
INTRODUCERE
Mayak Production Association (PA), situată la 150 km sud-est de Ekaterinburg, este una dintre cele mai mari instalații nucleare din Federația Rusă. Monitorizarea dozimetrică individuală a expunerii externe efectuată la Mayak PA a arătat că dozele totale de raze gamma variază foarte mult de sub 100 mGy la mai mult de 5 Gy, 32,6% dintre lucrători având o doză totală mai mare de 1 Gy [1]. Studiile epidemiologice din această cohortă au arătat o creștere semnificativă a incidenței bolilor de inimă ischemice (IHD) asociate cu doza totală de raze gamma externe după corecție pentru mai mulți factori concurenți precum fumatul și consumul de alcool [1-3]. Estimările riscului pentru IHD în raport cu doza cronică de radiații externe sunt, în general, compatibile cu cele raportate în alte studii ocupaționale mari și supraviețuitorii japonezi ai bombei A [4].
Disfuncția mitocondrială joacă un rol cheie în patogeneza IHD [5]. O rată ridicată a catabolismului mitocondrial al carbohidraților și acizilor grași este crucială pentru furnizarea sursei de energie necesară funcției inimii [6]. În condiții normale, inima adultă se bazează în principal pe acizi grași pentru această producție de energie prin procesul de fosforilare oxidativă (OXPHOS), doar 10% până la 30% din ATP total fiind derivat din glucoză [7]. Cu toate acestea, o inimă normală poate comuta cu ușurință între acizi grași și glucoză pentru producerea de ATP, în funcție de cererea de energie și disponibilitatea substratului [8]. În condiții patologice, cum ar fi IHD, această flexibilitate se pierde și fie este înlocuită de preferința pentru glucoză față de grăsime [9] sau de o reducere generală a metabolismului oxidativ mitocondrial independent de sursa de energie [10]. Ambele scenarii sunt asociate cu scăderea nivelului receptorului activ al proliferatorului activat al peroxizomului (PPAR) alfa în ventriculii cardiaci [11]. PPAR alfa funcționează ca un regulator cheie al metabolismului cardiac și este esențial pentru oxidarea acizilor grași [6].
Am arătat anterior că iradierea locală a inimii la șoareci scade persistent capacitatea respiratorie a mitocondriilor cardiace [12, 13], reduce numărul acestora și duce la deteriorarea structurii crestelor [14]. Important, activitatea factorului de transcripție PPAR alfa este redusă printr-o creștere dependentă de doză a fosforilării [14].
Deși modelele de șoarece sunt utilizate pe scară largă pentru a studia bolile cardiace, există diferențe funcționale între inimile șoarecilor și ale inimii umane [15]. Infarctul este practic necunoscut la șoareci, probabil din cauza duratei lor scurte de viață și a diferențelor în fiziologia inimii și dieta. Chiar dacă modelele de șoarece au condus la observații importante asupra cauzelor IHD induse de radiații, problema relevanței lor clinice rămâne.
Scopul prezentului studiu a fost de a examina dacă modificarea metabolismului cardiac și regulatorul său cheie PPAR alfa contribuie la IHD indusă de radiații la om. Aici, am investigat profilurile proteome ale ventriculului stâng uman la lucrătorii Mayak care fuseseră expuși profesional la diferite doze cumulative de raze gamma externe. Toți participanții au fost diagnosticați anterior cu IHD, care a fost, de asemenea, principala cauză de deces [1, 16]. Analiza proteomică a relevat o serie de modificări dependente de doză a nivelurilor proteinelor implicate în funcția și structura ventriculului stâng. Acestea includ proteine critice pentru metabolismul energiei mitocondriale și citoschelet cardiac. O inactivare semnificativă a PPAR alfa prin fosforilare a fost observată în cea mai mare doză de grup (> 500 mGy). Prezentul studiu oferă, pentru prima dată, o semnătură proteomică a ischemiei inimii umane indusă de radiații. Acest lucru este coerent cu observațiile făcute folosind șoareci iradiați la doza de radiație.