Număr scăzut de nefron și consecințele sale clinice
Valerie A. Luyckx
1 * profesor asociat, Divizia de Nefrologie, Universitatea din Alberta, Edmonton, Alberta, Canada;
Khuloud Shukha
2 rezident în medicină internă, Spitalul Mount Auburn, Cambridge, MA, SUA; și
Barry M. Brenner
3 Samuel A. Levine Distins profesor de medicină Divizia renală, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA
Abstract
În 1988, Brenner, Anderson și Garcia au sugerat că un număr redus de nefroni, dobândiți în uter, poate fi un numitor comun la populațiile cu susceptibilitate ridicată la hipertensiune arterială și boli renale.1 Un astfel de rinichi cu mai puține nefroni și, prin urmare, o suprafață de filtrare scăzută ar avea o capacitate redusă de a excreta sodiu, inducând o stare hipervolemică, contribuind astfel la dezvoltarea hipertensiunii (Figura 1). Experimentele pe animale și datele epidemiologice s-au acumulat în sprijinul acestei ipoteze a „numărului de nefron” .2-8 Numărul de nefron variază surprinzător de mult la indivizi, mai mult, de exemplu, decât înălțimea sau greutatea, cu o variabilitate de până la 10 ori în cadrul populațiilor selectate. .5,6,9-17 Numărul de nefron al unui individ este rezultatul unei interacțiuni complexe între genetică și mediu care se desfășoară de-a lungul vieții, purtând amprenta trecutului lor, reflectându-se în funcția renală actuală și influențând riscul lor viitor. de hipertensiune arterială și boli de rinichi.
Cauze cunoscute ale numărului scăzut de nefron.
Diagramă schematică care prezintă cauzele cunoscute ale numărului scăzut de nefron, derivat din studii la om și animale, markeri clinici surogat actuali pentru numărul scăzut de nefron și consecințele clinice ale numărului scăzut de nefron, suprafața de filtrare redusă și dezvoltarea glomerulară anormală.
DETERMINANȚI DE NUMĂR DE NEFRON
Viața prenatală și greutatea la naștere
Dezvoltarea rinichilor la om începe în a 9-a săptămână și se termină în jurul celei de-a 36-a săptămâni de gestație.5 Nu există dovezi pentru nefrogeneză postnatală la oameni, cu excepția sugarilor extrem de prematuri la care s-a observat nefrogeneză anormală până în ziua 40 după naștere.16,18., la babuinii prematuri urmăriți timp de 21 de zile după naștere, nefrogeneza a continuat, dar proporția glomerulilor imaturi, slab vascularizați și anormali a crescut în comparație cu controalele gestaționale.19 La șobolanii tineri adulți expuși unei diete cu conținut scăzut de proteine în utero, glomerulogeneza a fost retardată cu o proporție mai mare de nefroni imaturi, asociați cu anomalii ale membranei bazale glomerulare și structurii podocitelor.20 Acești autori postulează că astfel de anomalii structurale subtile programate devreme pot crește susceptibilitatea la leziuni renale continue.
Numeroase studii au investigat evenimente și modificări în timpul sarcinii care duc la reducerea numărului de nefroni, inclusiv diete materne cu deficit de proteine, fier sau vitamina A, ligatură a arterei uterine, hiperglicemie maternă, expunere prenatală la glucocorticoizi și medicamente precum gentamicină, ciclosporină, β- lactamele, etanolul și inhibitorii cox2.21-36 Multe dintre aceste intervenții au ca rezultat și descendenți cu greutate mică la naștere (LBW).
Organizația Mondială a Sănătății definește LBW ca o greutate la naștere sub 2.500 g; astfel, un sugar poate avea o LBW prin nașterea prematură (înainte de a 37-a săptămână de gestație), deși are o greutate adecvată pentru vârsta gestațională (AGA) sau datorită restricției de creștere intrauterină (IUGR) în timpul unei sarcini la termen. copilul cu vârsta gestațională (SGA) este definit ca având o greutate mai mică decât percentila a 10-a din greutatea normală pentru gestație.37 Factorii de risc pentru LBW sunt mulți: în lumea a treia sunt legați în principal de malnutriție maternă, îngrijire prenatală inadecvată, infecții etc. și în prima lume, de asemenea, legat de sarcinile cu risc mai mare, prematuritatea și vârsta maternă avansată.37-40 Interesant, LBW matern atât la albi, cât și la negri în SUA a fost un factor de risc pentru LBW infantil, prematuritate și IUGR, indiferent de mediu, demonstrând impactul programării de dezvoltare între generații
La om, s-a constatat că numărul nefronilor este mai mic la nou-născuții cu LBW.12,16,42 Vârsta gestațională se corelează și cu numărul nefronilor, iar prematuritatea are ca rezultat o dotare redusă a nefronului.16 La adulți, numărul nefronilor nu a fost raportat la cei cu LBW., dar mai multe studii au arătat o corelație directă puternică cu greutatea la naștere în intervalul normal de greutate la naștere în rândul aborigenilor australieni, caucazienilor și persoanelor de origine africană. 11,12,16,43. în greutatea la naștere.11 Sunt necesare mai multe studii umane, inclusiv populații diverse și un spectru larg de greutăți la naștere pentru a defini în continuare această relație.
La cealaltă extremă, greutatea mare la naștere (HBW), definită ca o greutate la naștere> 4.000 g, a fost, de asemenea, asociată cu rezultate renale adverse pe termen lung, deși relația cu numărul de nefron la om nu este cunoscută.44,45 HBW este deseori rezultatul hiperglicemiei materne și, la animale, descendenții barajelor diabetice s-au dovedit a avea un număr redus de nefroni.46-48
Genetica
Căile importante în nefrogeneză includ GDNF/RET, FGF, PAX2, HH și altele care au fost revizuite cu expertiză în altă parte.49 Polimorfismele din mai multe dintre aceste gene au fost investigate în raport cu mărimea rinichilor și numărul de nefron la om. PAX2 are o gamă largă de funcții în dezvoltarea rinichilor și o variantă obișnuită în populație, haplotipul AAA, reduce expresia mARN-ului PAX2 și determină o reducere de 10% a volumului renal.50,51 În mod similar, RET este esențială pentru ramificarea nefrogenezei și o variantă polimorfă, RET 1476A, este asociată cu o reducere de aproape 10% a volumului renal la naștere.52 Sa constatat că volumul rinichilor este proporțional cu numărul de nefron în acest studiu. Mutațiile din alte gene, cum ar fi Imx-1, Eya-1, Six1, Sall1 și tcf2, duc, de asemenea, la un număr redus de nefron, dimensiune mică a rinichilor și țesut renal dezorganizat, în plus față de alte manifestări extrarenale.53
ALTE CORELATE CLINICE ALE NUMĂRULUI DE NEFRON
Cu excepția estimărilor aproximative ale numărului de nefroni prin RMN renală sau biopsie renală, un număr exact poate fi efectuat numai post mortem.15,43,54 La om, până acum, LBW și prematuritatea sunt cei mai puternici corelați clinici ai numărului mic de nefron. Cu toate acestea, la animale a fost raportat un număr scăzut de nefron în absența LBW și, dimpotrivă, nu toate animalele LBW au număr redus de nefron; prin urmare, greutatea la naștere singură nu poate fi un marker surogat universal pentru numărul nefronului.55,56 Au fost examinați mai mulți surogați clinici suplimentari pentru numărul nefronului (Figura 1), care, deși nu sunt absolute, pot servi și pentru creșterea gradului de conștientizare a numărul de nefron, cu riscurile asociate pentru hipertensiune și boli renale și, prin urmare, pot avea un impact asupra optimizării altor factori de risc.
Factori antropomorfi
Se estimează că femelele au 12% mai puțini glomeruli decât bărbații.43,57,58 Creșterea vârstei este asociată cu o reducere prognozată de 3.676 glomeruli per rinichi pe an după vârstă 18,15,43 S-a constatat că înălțimea adulților se corelează pozitiv cu numărul de nefron, o creștere estimată de 28.000 de glomeruli pe centimetru creșterea în înălțime și înălțimea sa dovedit a contribui la două treimi din varianța numărului glomerular.15,43,58 Greutatea la naștere tinde să fie asociată cu înălțimea ulterioară și, prin urmare, poate fi un factor de confuzie în această relație, dar înălțimea adulților este mult mai ușor disponibilă decât greutatea la naștere în practica clinică și, prin urmare, este utilă
Volumul glomerular
Deși numărul nefronilor nu crește după naștere, rinichiul își potrivește capacitatea de filtrare cu cerințele organismului prin creșterea dimensiunii glomerulare prin hipertrofie.5,11,12,57,58 Ca atare, s-a constatat că volumele glomerulare medii se corelează invers cu numărul glomerular și direct cu dimensiunea curentă a corpului.43 Keller și colab. au raportat un volum glomerular mediu cu 133% mai mare și o reducere cu 46,6% a numărului glomerular la subiecții hipertensivi, comparativ cu martorii. .14,17,43 Prin urmare, glomerulii mai mari sugerează un număr mai mic de nefron, deși la afro-americani volumul glomerular pare a fi crescut la nivel global, dar totuși în proporție inversă cu numărul de nefron, sugerând că factori suplimentari contribuie la dimensiunea glomerulară în această populație.