Nitrații și nitriții în tratamentul bolilor cardiace ischemice
Vaughn E. Nossaman
£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA
Bobby D. Nossaman
£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA
¶ Secția de medicină pentru îngrijirea critică, Departamentul de anestezie, Centrul Medical Ochsner, New Orleans, Louisiana 70121 SUA
Philip J. Kadowitz
£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA
Abstract
Istorie
Sir Thomas Lauder Brunton a folosit prima dată azotitul de amil în tratamentul anginei pectorale în 1867 [3]. În calitate de student la medicină, Brunton a devenit conștient de descoperirile clinice anterioare ale lui Benjamin Ward Richardson că inhalarea nitritului de amil a crescut rapid acțiunea inimii [11], precum și observațiile nepublicate ale lui Arthur Gamgee care demonstrează că nitritul de amil a scăzut foarte mult „tensiunea arterială” în atât animale, cât și om [3]. În aceeași perioadă în care Brunton a folosit nitrit de amil, un alt medic britanic, William Murrell, a început să utilizeze azotatul organic, GTN, în tratamentul anginei pectorale [4]. Cu terapia NTG, pacienții ar obține ameliorarea anginei, unii pacienți raportând, de asemenea, că angina lor ar putea fi avortată luând medicamentul la debutul simptomelor [4]. Murrell a lucrat, de asemenea, cu Fancourt Barnes și a comparat efectele nitritului de amil cu NTG, unde s-a observat că acțiunile acestor medicamente diferă în momentul debutului și a duratei. S-a ajuns la concluzia că NTG ar fi mai util din punct de vedere clinic decât nitritul de amil [12]. Utilizarea de Murrell a NTG, primul medicament sintetizat din lume, în tratamentul anginei pectorale este încă în uz 140 de ani mai târziu [12, 13].
În anii 1920, Richard Bodo a folosit preparatul Starling’s heart - pulmon pentru a determina efectele a două preparate de nitriți asupra fluxului coronarian [14], deoarece lucrările anterioare din studiile miocardice au demonstrat că preparatele de nitriți au produs vasorelaxare [15-17]. Dozele titrate de nitrit de sodiu ar produce creșteri dependente de doză ale fluxului coronarian total fără a reveni la nivelurile de control între doze [14]. În schimb, nitritul de amil ar produce răspunsuri mai mari în fluxul coronarian, dar cu recuperare completă între doze [14], constatări care au confirmat observațiile anterioare ale vacii [17]. Aceste descoperiri au sugerat că, deși nitritul de amil ar putea produce un răspuns mai mare în flux, un efect mai prelungit ar putea fi obținut cu nitritul anorganic, nitritul de sodiu.
Utilizarea nitraților, în special a NTG, a sugerat că vasodilatația coronariană [18-20] ar putea fi mecanismul de îmbunătățire a simptomelor și a modificărilor electrocardiografice (ECG) ale anginei pectorale [21, 22]. Cu toate acestea, studiile contemporane au raportat o incidență ridicată a „efectului placebo” la evaluarea ameliorării simptomelor [23] sau că nu s-a putut demonstra vasodilatația indusă de NTG [24, 25] și nici modificări semnificative ale conținutului de oxigen din sinusul coronarian măsurat [24, 26, 27].
Formarea vasculară NO
Oxidul de azot endotelial sintază (eNOS) generează oxid de azot (NO •) și L-citrulină din L-arginină. NO circulant • în prezența oxigenului (O2) poate fi oxidat pentru a forma nitriți (NO2 -). NO2 circulant - poate fi redus prin dezoxihemoglobină la NO • și methemoglobină în condiții ischemice. Modificat din Lefer, D. (2006). Terapia cu nitriți pentru protecția împotriva leziunilor ischemice-reperfuzionale.
Mecanisme de acțiune pentru nitrați și nitriți
Nitrații
Agenții cei mai frecvent utilizați în acest moment includ izosorbid dinitrat, izosorbid-5-mononitrat și NTG, care sunt eficienți în reducerea preîncărcării ventriculare prin creșterea capacității venoase periferice [148-151]. Aceste medicamente pot reduce și rezistențele vasculare pulmonare și sistemice, dar necesită doze mai mari decât cele necesare creșterii capacității venoase [152-157]. Acești agenți pot reduce presiunea de umplere ventriculară, stresul peretelui și consumul de oxigen miocardic [158] și pot îmbunătăți, de asemenea, funcția ventriculară sistolică și diastolică prin îmbunătățirea fluxului coronarian la pacienții cu cardiomiopatie ischemică. Cu toate acestea, nu există, încă, nicio dovadă convingătoare că nitrații organici îmbunătățesc mortalitatea la pacienții cu infarct miocardic acut [159, 160]. Limitările acestei clase de agenți sunt bine cunoscute și pot include efecte hemodinamice adverse, toleranța la medicamente, lipsa de selectivitate și biodisponibilitatea limitată [87].