Multe fețe ale obezității și influența sa asupra riscului de cancer mamar
Tanya Agurs-Collins
1 Divizia de control al cancerului și științele populației, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite
Sharon A. Ross
2 Divizia de Prevenire a Cancerului, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite
Barbara K. Dunn
2 Divizia de Prevenire a Cancerului, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite
Abstract
Introducere
Obezitatea, o stare de adipozitate crescută, este clasificată în funcție de indicele de masă corporală (IMC) ca având un IMC> 30 kg/m 2 (1, 2) și este acum considerată o boală cronică (3). Creșterea în greutate, împreună cu tulburările metabolice asociate, care caracterizează obezitatea rezultă din întreruperea echilibrului energetic, provocând stres și disfuncție tisulară (4, 5). Consecințele grave ale acestor efecte fiziologice ale obezității au evoluat în preocupări majore de sănătate în ultimii ani. Obezitatea devine din ce în ce mai mult o epidemie mondială, ratele globale de obezitate aproape triplându-se din 1975 (3). În 2015, prevalența la nivel mondial a obezității în rândul adulților a ajuns la 12%, cu rate mai mari în rândul femeilor (2, 6).
Epidemiologia obezității și a riscului de cancer mamar în funcție de stadiul de viață și rasă
Studiul despre cancerul de sân Carolina, care este conținut în cadrul consorțiului AMBER, a demonstrat o incidență crescută a TNBC la femeile aflate în premenopauză. O asociere cu obezitatea a fost sugerată de observația că femeile cu WHR ridicat în comparație cu scăzut au avut un risc semnificativ mai mare de a dezvolta TNBC de tip bazal. Acest risc crescut de TNBC în asociere cu obezitatea se aplică atât femeilor negre pre și postmenopauzale (29), deși riscul este cel mai mare la femeile premenopauzale (22, 29).
Pe scurt, relația dintre adipozitate și riscul de cancer mamar este complexă și variază în funcție de mai mulți factori. Creșterea riscului de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză este deosebit de notabilă în rândul celor obezi (2), după cum s-a demonstrat în studii de amploare folosind diferite modele de studiu (20, 21, 24).
Pe de o parte, obezitatea timpurie este protejantă împotriva cancerului de sân premenopauzal, în timp ce literatura științifică oferă dovezi clare și consistente care leagă adipozitatea crescută a adulților ca factor de risc cu cancerul de sân postmenopauză. Deși incidența cancerului de sân general este mai mică în rândul femeilor negre comparativ cu femeile albe, femeile negre au o incidență mai mare a tumorilor ER- și TNBC, iar tumorile lor tind să fie de un grad mai ridicat decât tumorile la femeile din alte grupuri rasiale și etnice ( 30). Frecvența crescută a acestor tumori poate fi parțial atribuită unor rate mai mari de adipozitate abdominală la populațiile negre.
Obezitatea, starea socioeconomică și riscul de cancer mamar
Prevenirea obezității și riscul de cancer mamar
Studiile de intervenție care vizează reducerea incidenței obezității pot oferi oportunități de reducere a riscului de cancer de sân, în special cancer de sân post-menopauză. Creșterea ratelor de obezitate este asociată cu schimbări în alimentație și în mediile construite, care contribuie la un consum crescut de alimente dense în energie și la o activitate fizică mai redusă. Aceste schimbări duc la un bilanț energetic pozitiv - starea în care aportul de energie depășește cheltuielile de energie - care, în timp, poate duce la obezitate. Mai multe studii au arătat că reducerea aportului caloric și creșterea activității fizice pot fi protectoare atât împotriva cancerului de sân pre și post-menopauză (38, 39). Ca atare, orientarea factorilor de risc modificabili ai obezității, cum ar fi dieta și activitatea fizică, este o strategie de reducere a riscului de cancer mamar și de îmbunătățire a supraviețuirii.
Interacțiunea complexă a dietei și a activității fizice, împreună cu rolul țesutului adipos, reprezintă provocări pentru înțelegerea noastră a mecanismelor prin care obezitatea conferă un risc crescut de cancer mamar. Mai mult, obezitatea este împletită cu lipsa socială, condițiile de mediu, genetica, hormonii și factorii epigenetici, care pot avea un impact asupra riscului de cancer mamar și asupra agresivității fenotipurilor cancerului mamar. În această revizuire, discutăm despre obezitate și mecanisme biologice legate de dietă, cu scopul de a identifica ținte moleculare și comportamentale care pot informa cercetarea unor noi intervenții pentru a reduce incidența și mortalitatea cancerului mamar. Accentul acestei revizuiri se pune pe relația dintre obezitate și riscul de cancer mamar postmenopauză. Deși este un subiect important, interacțiunea dintre adipozitate și supraviețuirea cancerului de sân nu este abordată aici.
Baza mecanicistă a obezității și impactul acesteia asupra riscului de cancer mamar
Țesutul adipos ca organ endocrin, reglând metabolismul și răspunsurile imune
Țesutul adipos crescut care caracterizează starea obezității nu este doar un rezervor pasiv pentru stocarea lipidelor și a energiei, așa cum se credea odinioară. Țesutul adipos este activ din punct de vedere biologic și este considerat acum a fi un „organ endocrin”, având în vedere factorii multipli pe care îi produce, care afectează metabolismul energetic sistemic, funcția neuroendocrină și răspunsurile imune (40). Aceste zone ale funcției adipoase pot fi clasificate în general ca produse proteice care afectează metabolismul celulelor/țesuturilor îndepărtate și enzimelor implicate în metabolismul hormonilor steroizi.
Disregularea metabolică în obezitate
La obezitate se observă modificări metabolice multiple, inclusiv modificări ale lipidelor, hiperglicemiei și intoleranței la glucoză și rezistenței la insulină/hiperinsulinemie (1, 5, 41-43). De asemenea, se observă secreția neregulată a proteinelor derivate din adipocite (adipokine) care acționează atât local, cât și sistemic. Aceste modificări ale hormonilor secretați și alți factori includ creșterea leptinei, scăderea adiponectinei și rezistinei, proteina de legare a retinol-4 (RBP4), factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (Il-1β) și IL-6 . (5, 40, 44, 45). Leptina a fost un focus al multor lucrări timpurii asupra obezității. Deși funcția primară a proteinei leptină a fost în general privită ca promovând slăbiciunea, prin semnalarea înapoi către SNC pentru a reduce consumul de alimente și a crește cheltuielile de energie pentru a limita obezitatea, rolul general al leptinei este mult mai complex și până în prezent rămâne oarecum evaziv ( 46). Din perspectivă oncologică, nivelurile ridicate de leptină par să se coreleze cu riscul crescut de anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân (1).
Funcția imună a țesutului adipos
Funcția endocrină a țesutului adipos în obezitate crește riscul de cancer mamar
Sistemul imunitar: rolul în riscul de cancer mamar
Hormoni steroizi: rol în riscul de cancer mamar
Mecanisme moleculare care contribuie la obezitate și cancer de sân: genetică, epigenetică și microbiomică
La nivel molecular, mecanic, genetică, epigenetică și microbiomică sunt probabil implicate în sensibilitatea la creșterea în greutate și obezitate (66). Acești factori moleculari pot interacționa și pentru a da naștere la fenotipuri obeze. Mai mult, interacțiunea dintre acești factori moleculari cu comportamentul și factorii de mediu este probabil să se adauge la complexitatea etiologică și variația biologică care se observă odată cu creșterea în greutate și starea obeză. Mai mult, nereglementarea acestor mecanisme moleculare poate explica nu numai legătura dintre obezitate și cancerul de sân, ci și condițiile comorbide asociate cu obezitatea.
Genetica
Epigenetica
Metilarea ADN-ului
Obezitate, epigenetică, cancer de sân
Metilarea ADN-ului a fost sugerată ca un mecanism care ar putea explica variabilitatea interindividuală în ceea ce privește răspunsul la scăderea în greutate, precum și răspunsul metabolic la scăderea în greutate (95). În acest sens, există interes în examinarea faptului dacă pierderea în greutate ar putea inversa modificările anormale ale metilării ADN observate la obezitate și, prin urmare, să reducă comorbiditățile. Rossi și colab. au identificat mai mulți promotori de gene hipermetilate la șoareci care erau obezi, comparativ cu martorii mai slabi (96). Interesant este faptul că multe dintre aceste gene au prezentat metilare intermediară la șoareci din trecut obezi, sugerând că unele modificări epigenetice asociate obezității pot fi rezistente la reprogramare după pierderea în greutate. Acești autori au descoperit, de asemenea, că scăderea în greutate la șoarecii obezi nu a redus expresia genei citokinelor proinflamatorii și nici sarcina tumorală mamară asemănătoare bazale (96). Autorii menționează că pierderea în greutate în combinație cu intervenții epigenetice sau antiinflamatorii poate fi necesară pentru a perturba legătura obezitate - cancer mamar. Mai mult, examinarea metilării ADN-ului, în combinație cu variante genetice, microbiote intestinale și alte mecanisme moleculare, ar putea fi utilă în înțelegerea relației dintre obezitate, pierderea în greutate și cancerul de sân.