Mecanisme de adipoliză a injecției, agenți și direcții viitoare
Shahraam Kamalpour
o Louisiana State University Dermatology, New Orleans, Louisiana;
Keith Leblanc, Jr.
o Louisiana State University Dermatology, New Orleans, Louisiana;
b Centrul de chirurgie a pielii, Metairie și Mandeville, Louisiana
Abstract
LIPOSUCȚIA TUMESCENTĂ A FOST dezvoltată de dermatologul Jeffrey Klein în 1987 și de atunci a devenit standardul de aur printre tehnicile de îndepărtare a țesutului adipos subcutanat.1 Au fost dezvoltate de atunci numeroase alternative neinvazive și lipolitice la liposucție, inclusiv radiofrecvența, ultrasunetele focalizate de înaltă intensitate (HIFU), criolipoliză și ultrasunete netermice.1,2
Printre cele mai noi modalități pentru tratamentul depozitelor de grăsime subcutanată nedorite se numără adipoliza prin injecție, care utilizează produse care conțin ingredientul activ deoxicolat de sodiu (SDC). Această tehnică a stârnit interes datorită perioadelor de nefuncționare limitate și ușurinței injecției subcutanate și conferă capacitatea de a viza buzunare mici de țesut adipos care nu pot fi tratate cu alte modalități.
Practica mezoterapiei, inventată de medicul francez Michel Pistor în anii 1950, se referă la injecția subcutanată de substanțe menite să îmbunătățească aspectul țesuturilor adipoase.3 Maggiori a fost primul care a descris utilizarea preparatelor de mezoterapie care conțin fosfatidilcolină (PC) dizolvate în SDC .4 La scurt timp după aceea, numeroase studii pilot au raportat reducerea țesuturilor adipoase cu aceste injecții.
Cel mai cunoscut dintre acești agenți timpurii a fost Lipostabil Endovena® (Aventis Pharma, Germania), un agent intravenos pentru tratamentul hiperlipidemiei, a embolilor de grăsime, a angiopatiei diabetice, a aterosclerozei și a altor anomalii ale lipidelor intravasculare. a raportat efecte pozitive ale acestui agent IV asupra profilelor lipidice sistemice, determinând studiul ca agent mezoterapeutic.10,11
În ciuda utilizării rampante în Brazilia, cu mii de pacienți care solicitau injecții pentru celulită, rulouri de spate și hernie de tampon de grăsime a pleoapei inferioare, Lipostabil a fost interzis în decembrie 2002 pentru utilizare cosmetică de ANVISA, echivalentul brazilian al FDA, deoarece nu au existat studii clinice susținând eficacitatea sau siguranța medicamentului.12,13 Agenția de reglementare a medicamentelor și produselor medicale din Regatul Unit și FDA au emis ulterior avertismente puternice împotriva utilizării lor.
Cercetări suplimentare au elucidat SDC ca ingredient activ în aceste soluții mezoterapeutice, culminând cu aprobarea de către FDA a ATX-101, comercializată ca Kybella® (Kythera Biopharmaceuticals, filială a Allergan, Westlake Village, California). Acest preparat de deoxicolat de sodiu 10 mg/ml a fost aprobat pentru îmbunătățirea estetică a „convexității moderate până la severe sau a plenitudinii asociate cu grăsimea submentală la adulți” și este primul medicament pentru adipoliză injectabilă aprobat de FDA.14
MECANISMUL DE ACȚIUNE ȘI HISTOLOGIE
Efectele injecției subcutanate a soluțiilor care conțin PC și SDC au fost inițial dezbătute și s-a propus ca acestea să inducă o defalcare a trigliceridelor stocate în adipocite și lipase intracelulare activate. Această teorie, bazată pe efectul PC asupra nivelurilor sistemice de trigliceride și capacitatea sa de a emulsia grăsimile pentru transport, a condus la ipoteza că PC-ul a fost ingredientul activ.10,12,15
Cercetările ulterioare efectuate de Rotunda și colab în 2004 au arătat că SDC este probabil ingredientul activ, acționând ca detergent biologic și perturbând viabilitatea celulară. Experimentele de laborator au evidențiat o liză celulară dependentă de doză în celulele cultivate expuse la SDC.4,5,7,16,17
Cercetătorii au propus ca SDC să acționeze ca un detergent, rezultând în compromiterea stratului fosfolipidic al celulei și ducând la liza celulară. Solubilizarea bistratelor fosfolipidice în micele mixte de către detergenți a fost descrisă pentru prima dată de Lichtenberg în 1983. 18 Detergenții ionici, cum ar fi SDC, perturbă integritatea membranelor prin introducerea grupărilor lor hidroxil polare în nucleul hidrofob al bistratului. În cele din urmă, are loc solubilizarea proteinelor asociate membranei, iar membrana celulară se prăbușește în micele mixte de fosfolipide și molecule de detergent.19
Experimentele care utilizează cultura celulară, testele metabolice și evaluarea histologică au verificat independent această ipoteză, testând compuși SDC izolați, care au fost capabili să inducă liza celulară și necroza rezultată, în diferite tipuri de țesuturi. 3,7,16 Majoritatea celulelor au fost distruse în 15 minute de incubație cu soluții in vitro (Tabelul 1) .7
tabelul 1.
Timp necesar pentru a induce moartea celulară observabilă> 90%, confirmată de colorarea portocalie acridină la populațiile celulare expuse la compuși care conțin fosfatidilcolină dizolvată în deoxicolat de sodiu7
| 90 de secunde | Preadipocite |
| Șase minute | Celule musculare netede vasculare, miotuburi scheletice, celule epiteliale renale |
| 15 minute | Adipocite imature |
Aceste experimente au arătat, de asemenea, că adipocitele mature au fost mai rezistente la liza celulară indusă de detergenți decât alte tipuri de celule in vitro, ridicând întrebarea cât de sigure ar fi acești agenți, în cazul în care injecția are loc accidental în afara unui compartiment pentru grăsimi. datorită afinității SDC pentru albumină, concentrația scăzută de albumină și alte proteine din jurul țesuturilor adipoase ar putea explica susceptibilitatea lor relativă la acești compuși (Tabelul 2). Cozile de șoareci injectate cu SDC au dezvăluit aproape o completare a straturilor musculare, a dermei și a epidermei la examinarea histologică, în ciuda necrozei și fibrozei remarcabile a țesutului adipos subcutanat.20
masa 2.
Concentrația SDC necesară pentru inducerea lizei adipocitelor cultivate in vitro
| Nici unul | 0,045% |
| 0,7% | 0,075% |
| 1,3% | 0,100% |
Creșterea concentrațiilor de albumină a crescut LD50 observat într-o manieră dependentă de doză.20
Testarea soluțiilor izolate de PC a fost inițial considerată imposibilă, deoarece este insolubilă în soluție apoasă. Cu toate acestea, în 2009, Duncan și colab17 au folosit ulei mineral inert ca solvent, arătând că PC-ul singur a fost incapabil să provoace liza celulară observată cu soluțiile totale PC/SDC.
figura 1. (A) Paniculita indusă prin injectarea mixtă de soluție SDC/PC cu 3 săptămâni înainte; tipar lobular distribuit uniform de fibroză; (B) Adipoză injectată cu deoxicolat 4,2% la 4 săptămâni după injecția SDC, prezentând o paniculită fibroasă septală pronunțată. Figura adaptată din Duncan D, Rubin JP, Golitz L și colab. Rafinarea tehnicii în lipoliza injectabilă pe baza studiilor științifice și a evaluării clinice.