L-Ornitină L-aspartat pentru tratamentul sarcopeniei în boli hepatice cronice
1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Montreal, Canada
Abstract
1. Introducere
Sarcopenia sau pierderea musculară severă este o complicație frecventă a bolilor hepatice cronice, inclusiv a bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) [1, 2], precum și a cirozei [3, 4], unde este asociată cu un prognostic slab cu impact negativ asupra supraviețuirii, sănătății -calitatea vieții legate de aceasta și rezultatele post-transplant. Ratele medii de supraviețuire la 6 luni pentru pacienții sarcopenici cu ciroză sunt semnificativ mai mici comparativ cu pacienții narcarcenici.
Prezența sarcopeniei este un predictor al unui spectru al complicațiilor sistemului nervos central (SNC) ale cirozei care includ encefalopatia hepatică (HE) variind în severitate de la niveluri minime (sau ascunse) la grade superioare caracterizate prin stupoare și comă [5], precum și HE asociat cu procedura de stent transheugular intrahepatic (TIPS) [6].
Prezentul articol este o revizuire a dovezilor în sprijinul ipotezelor gemene că (1) hiperamoniemia inițiază un ciclu vicios prin care sinteza proteinelor musculare reduse și autofagia caracteristice sarcopeniei reduc capacitatea mușchilor de a îndepărta amoniacul transmisibil din sânge, ducând la exacerbarea hiperamoniemiei și (2) tratamentul cu agent de scădere a amoniacului L-ornitină L-aspartat (LOLA) are potențialul de a întrerupe acest ciclu.
2. Sarcopenia în boala hepatică cronică: legătura cu hiperamonemia
Cantitățile în exces de amoniac sunt, în condiții fiziologice normale, îndepărtate aproape exclusiv de ficat, fie prin sinteza ureei prin hepatocite periportale, fie prin conversia în glutamină de către enzima glutamină sintetază (GS) localizată în hepatocite perivenoase. Aceste procese au loc simultan. Rezultatele investigațiilor neuropatologice, spectroscopice și imagistice continuă să susțină ipoteza că concentrațiile crescute de amoniac joacă un rol major în patogeneza complicațiilor cirozei SNC [7]. În bolile hepatice cronice, acest model hepatic de trafic de amoniac suferă modificări, deoarece capacitatea atât pentru sinteza ureei, cât și pentru producerea de glutamină este grav afectată.
În aceste condiții, mușchiul scheletic își asumă un rol important pentru îndepărtarea amoniacului și, spre deosebire de ficat, acest proces are loc exclusiv prin sinteza glutaminei, deoarece celulele musculare nu exprimă enzimele constitutive ale ciclului ureei. Dovezile pentru această trecere metabolică de la ficat la mușchi sunt bazate pe rezultatele studiilor la pacienții cu insuficiență hepatică cronică. În primul astfel de studiu, diferențele arteriovenoase pentru amoniac și glutamină au fost măsurate pe antebraț la 14 pacienți cu ciroză decompensată și hiperamoniemie. Extracția fracționată a amoniacului a scăzut semnificativ la 5 pacienți cu risipă musculară brută [8], iar arteriovenosul pentru glutamină din grupul de pacienți a crescut de câteva ori, sugerând că mușchiul joacă un rol cheie pentru eliminarea amoniacului la pacienții cu ciroză și că o fracțiune majoră de amoniac preluat de mușchi este eliberat sub formă de glutamină. Aceste constatări au fost confirmate într-un studiu ulterior al dinamicii metabolismului amoniacului la pacienții cu boli hepatice cronice care utilizează 13 NH3, unde s-a observat o captare metabolică semnificativă a amoniacului de către mușchi [9].
Studiile moleculare la animale experimentale sugerează că această cale alternativă pentru îndepărtarea amoniacului care implică mușchiul scheletic în afecțiunile hepatice cronice este facilitată de inducerea posttranslațională a GS [10] împreună cu creșterea expresiei transportatorilor de amoniac [11]. Transformările metabolice implicate în calea alternativă sunt descrise într-o manieră schematică simplificată în Figura 1.
Având în vedere dovezile că mușchii devin calea principală pentru îndepărtarea amoniacului în bolile hepatice cronice, este evident că sarcopenia ar duce probabil la agravarea hiperamoniemiei. Acest lucru este observat în studiile descrise mai sus [8, 9, 12].
Rezultate recente in vitro iar investigațiile modelului animal sugerează că amoniacul în sine este implicat în patogeneza sarcopeniei în afecțiunile hepatice cronice. Într-o serie de studii inovatoare, expunerea miotuburilor diferențiate la concentrații milimolare de amoniac timp de 24 de ore a dus la scăderea diametrelor miotuburilor, scăderea sintezei proteinelor și expresia crescută a unei game de markeri de autofagie [12]. Anchetatorii au demonstrat apoi că îndepărtarea amoniacului a dus la atenuare semnificativă și, în unele cazuri, la inversarea completă a acestor modificări.
Folosirea preparatului bine stabilit pentru șobolan portacaval (PCA) recomandat de Societatea internațională pentru encefalopatie hepatică și metabolismul azotului (ISHEN) pentru studiul mecanismelor implicate în patogeneza bolilor hepatice cronice și a complicațiilor acestora [13], Dasarathy și colegii săi au continuat să abordeze rolul hiperammonemiei în patogeneza sarcopeniei în bolile hepatice cronice [12]. La o săptămână după PCA, masa corporală slabă, rezistența la prindere, masa musculară și diametrul fibrei musculare au fost semnificativ reduse comparativ cu animalele de control hrănite în perechi și aceste modificări au avut loc în paralel cu creșteri semnificative ale concentrațiilor de amoniac din sânge și mușchi.
Constatările autofagiei mediate de hiperamonemia în mușchiul scheletic au fost ulterior confirmate în materialul pacientului, ceea ce a condus la sugestia că astfel de modificări contribuie la sarcopenie în ciroză [14].
Pe baza constatărilor de mai sus, se pare că un ciclu vicios apare în afecțiunile hepatice cronice, prin care hiperamonemia rezultată din eliminarea hepatică redusă a amoniacului sub formă de uree și/sau glutamină provoacă dismetabolism muscular sever și autofagie caracteristice sarcopeniei. Afectarea rezultată a funcției musculare și pierderea căii alternative pentru îndepărtarea amoniacului de către mușchi în afecțiunile hepatice cronice duce la exacerbarea hiperamoniemiei și ciclul continuă (Figurile 2 (a) și 2 (b)).
Prezența unui astfel de ciclu oferă o explicație plauzibilă pentru observația clinică bine stabilită că pacienții cu ciroză și pierderi musculare severe se descurcă prost. Într-un studiu al unei serii neselectate de pacienți cu ciroză care au suferit o intervenție chirurgicală de șunt portacaval de urgență, irosirea severă a mușchilor a fost asociată cu un prognostic mai rău pentru supraviețuire [9], cu un impact negativ semnificativ și asupra calității vieții, a rezultatelor post-transplant și a unei prevalențe crescute. de complicații extrahepatice inclusiv HE. Prin urmare, scăderea efectivă a amoniacului din sânge poate fi de o importanță cheie pentru gestionarea eficientă a sarcopeniei în ciroză [15].