LDL oxidat induce semnalizarea RSK dependentă de FAK pentru a determina activarea NF-κB și expresia VCAM-1
Arif Yurdagul, Jr.
1 Departamentul de patologie și patobiologie translațională, LSU Health Sciences Center, Shreveport, LA 71130, SUA
2 Departamentul de biologie și anatomie celulară, Centrul de științe ale sănătății LSU, Shreveport, LA 71130, SUA
Florian J. Sulzmaier
3 UCSD San Diego, Moores Cancer Center, Departamentul de Medicină a Reproducerii, 0803 3855 Dr. Științe ale Sănătății, La Jolla, CA 92093, SUA
Xiao L. Chen
3 UCSD San Diego, Moores Cancer Center, Departamentul de Medicină a Reproducerii, 0803 3855 Dr. Științe ale Sănătății, La Jolla, CA 92093, SUA
4 Laborator cheie de stat de biologie a stresului celular, Centrul de inovare pentru rețeaua de semnalizare celulară, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Xiamen, Xiamen, Fujian 361102, China
Christopher B. Pattillo
5 Departamentul de fiziologie celulară și moleculară, LSU Health Sciences Center, Shreveport, LA 71130, SUA
David D. Schlaepfer
3 UCSD San Diego, Moores Cancer Center, Departamentul de Medicină a Reproducerii, 0803 3855 Dr. Științe ale Sănătății, La Jolla, CA 92093, SUA
A. Wayne Orr
1 Departamentul de patologie și patobiologie translațională, LSU Health Sciences Center, Shreveport, LA 71130, SUA
2 Departamentul de biologie și anatomie celulară, Centrul de științe ale sănătății LSU, Shreveport, LA 71130, SUA
ABSTRACT
INTRODUCERE
În timpul aterosclerozei timpurii, lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se acumulează în arterele de dimensiuni medii și mari ale vasculaturii ca particule LDL native. Cu toate acestea, creșterea nivelului de stres oxidativ favorizează oxidarea LDL (Goyal și colab., 2012). Legarea LDL oxidat (OxLDL) la receptorii scavenger determină activarea celulelor endoteliale, un fenotip caracterizat prin permeabilitate sporită și expresie genică proinflamatorie (Xu și colab., 2013). Această modificare a fenotipului celulelor endoteliale necesită activarea factorilor de transcripție, cum ar fi factorul nuclear-κB (NF-κB), care evocă expresia moleculei de aderență proinflamatoare, cum ar fi E-selectina, molecula de adeziune a celulelor vasculare-1 (VCAM-1) și molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1). Această modificare a funcției celulelor endoteliale prin semnalizarea NF-resultsB are ca rezultat recrutarea celulară inflamatorie îmbunătățită și inițiază dezvoltarea aterosclerozei (Libby și colab., 2011).
Activarea NF-κB în celulele endoteliale joacă un rol central în modularea expresiei genelor prin factori aterogeni multipli (Sun și Andersson, 2002). În celulele în repaus, inhibitorul proteinelor NF-κB (IκB) sechestrează NF-κB în citosol. La stimularea cu mediatori inflamatori, IκB kinaza β (IKKβ, cunoscută și sub numele de IKBKB) fosforilează IκB, rezultând ubicuitate și degradare proteozomală, permițând astfel translocația și transcripția nucleară NF-κB (Lawrence, 2009). IKKβ fosforilează, de asemenea, subunitatea p65 a NF-κB (RelA, în continuare doar NF-κB) pe S536, care este crucială pentru expresia genetică maximă dependentă de NF-κB (Lawrence, 2009). Alternativ, NF-κB poate fi indus de căi independente de IKK, cum ar fi fosforilarea tirozinei indusă de stresul oxidativ al proteinelor IκB rezultând eliberarea NF-κB și translocația nucleară fără degradarea IκB (Sun, 2011; Takada și colab., 2003) . Cu toate acestea, nivelurile fiziologice ale stresului oxidativ pot activa și semnalizarea clasică NF-κB dependentă de IKK (Gloire și colab., 2006). Deși oxLDL determină producerea de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele endoteliale, mutanții IκBα deficienți în serină-fosforilare diminuează expresia VCAM-1 indusă de oxLDL, sugerând că este implicat un mecanism dependent de IKK (Robbesyn și colab., 2004; al., 2014; Yurdagul și colab., 2014). Cu toate acestea, rolul IKKβ sau al kinazelor sale din amonte în activarea NF-κB indusă de oxLDL rămâne necunoscut.