Impactul obezității asupra ovotoxicității indusă de 7,12-dimetilbenz un antracen la șoareci

ABSTRACT

Insulina, crescută în timpul obezității, reglează enzimele de biotransformare xenobiotică, potențial prin semnalizarea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K), în țesuturile extraovariene. PI3K reglează viabilitatea ovocitelor, activarea foliculară și biotransformarea chimică a ovarelor. 7,12-Dimetilbenz [a] antracen (DMBA), un agent cancerigen și ovotoxicant, distruge toate etapele foliculilor, ducând la insuficiență ovariană prematură. S-a raportat că obezitatea promovează tumorile induse de DMBA, dar rămâne necunoscut dacă obezitatea afectează metabolismul xenobiotic ovarian. Prin urmare, am investigat expresia ovariană a genelor metabolismului xenobiotic - epoxid microsomal hidrolază (Ephx1), glutation S-transferază (GST) clasa Pi (Gstp1) și clasa mu 1 (Gstm1) și membri de semnalizare PI3K [protein kinază B [AKT] alfa [Akt1], beta [Akt2] și factorul de transcripție a furcii subfamilia 3 [Foxo3]) - la șoareci femele slabi și obezi după expunere la DMBA (1 mg/kg; injecție intraperitoneală timp de 14 zile). În comparație cu șoarecii obezi slabi au scăzut (nivelurile de proteine ​​P Ser473/Thr308, GSTM1, GSTP1 și EPHX1. DMBA a scăzut (expresia proteinelor P Ser473 sau pAKT Thr308, FOXO3 și pFOXO3 Ser253. A existat un efect aditiv între obezitate și expunerea la DMBA pentru creșterea mRNA Gstm1 și Ephx1, precum și pentru exprimarea proteinelor GSTM1 și EPHX1.

ovotoxicității

INTRODUCERE

Obezitatea este corelată pozitiv cu o serie de pericole pentru sănătate, dintre care unele, inclusiv diabetul [1-5], bolile cardiovasculare [6-9] și cancerul [10-14], sunt principalele cauze ale decesului prevenibil. Prevalența obezității și a complicațiilor de sănătate legate de obezitate, cum ar fi diabetul de tip 2, care anterior erau considerate boli ale adulților, cresc acum și la copii [8, 15, 16], ducând la moarte prematură și infertilitate. În ultimii ani, a fost raportată o asociere puternică între creșterea indicelui de masă corporală cu o incidență crescută a afectărilor sănătății reproducerii [12, 17-20]. Femeile obeze au o probabilitate crescută de a prezenta semne de sindrom ovarian polichistic, fecunditate redusă și ovocite de calitate slabă [19, 21]. A existat, de asemenea, o legătură puternică între obezitate și un risc crescut de defecte congenitale, prematură și naștere mortală [22-28] și diabet gestațional [29, 30]. Deși există o asociere puternică între obezitate și sănătatea reproductivă compromisă, mecanismele moleculare implicate rămân prost definite. În plus, în ciuda prevalenței alarmante a obezității și a bolilor asociate obezității, se știe puțin despre modul în care această epidemie poate influența metabolismul xenobiotic ovarian.

Ovarele sunt importante pentru furnizarea celulei germinale necesare pentru perpetuarea speciilor și producerea de hormoni esențiali pentru creșterea și dezvoltarea femeilor [31-33]. La naștere, femelele se nasc cu un număr limitat de foliculi primordiali, care odată epuizați, nu mai pot fi alimentați [33 - 35]. Se acceptă faptul că procesul foliculogenezei este un proces ireversibil; odată ce foliculii sunt recrutați din bazinul de odihnă în bazinul în creștere, vor suferi atrezie dacă nu sunt selectați pentru creșterea ulterioară până la ovulație [36-38]. Spre deosebire de maturarea ciclică a foliculilor până la ovulație, activarea foliculară primordială inițială a fost identificată ca fiind reglată, independent de gonadotropinele hipofizare, în mare parte de factori ovarieni locali, inclusiv calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) [38-41]. Un echilibru între repaus, activare și atrezie a foliculilor primordiali este esențial pentru durata de viață reproductivă a femeilor [37, 38, 42]. Orice factor (i) de mediu care ar putea accelera rata activării foliculului primordial și procesul de atrezie ar amenința foarte mult potențialul reproductiv al femelei.

Obezitatea poate modifica sensibilitatea la insulină în mai multe țesuturi țintă, inclusiv mușchi, ficat, țesut adipos și ovar [2, 43-46]. Hormonul insulinei se leagă de receptorul său, rezultând autofosforilarea și recrutarea proteinelor substratului receptorului de insulină (Irs) [47-49], care la rândul său reglează numeroase căi de semnalizare mediate de insulină în aval, inclusiv semnalizarea PI3K [2, 43]. Evenimentele de semnalizare PI3K sunt mediate în mare parte prin protein kinaza B (AKT), o subfamilie formată din trei izoforme de mamifere Akt1, Akt2 și Akt3 [50]. După activarea PI3K, AKT este recrutat la membrană unde AKT este fosforilat (pAKT). AKT fosforilat se disociază de la membrană și navetează la nucleul celulei unde are capacitatea de a fosforila și de a inactiva mai multe ținte, inclusiv subfamilia 3 a factorului de transcripție a furcii (FOXO3).

O serie de substanțe chimice din mediu pot viza ovarul și distruge foliculii primordiali, precum și alte tipuri de foliculi, ducând la insuficiență ovariană prematură, infertilitate și alte tulburări de sănătate [31, 32, 51-53], făcând metabolismul xenobiotic ovarian critic pentru protecție a celulei germinale feminine. Hidrocarbura aromatică policiclică, 7,12-dimetilbenz [a] antracenă (DMBA), este un agent cancerigen de mediu [54-58], precum și un ovotoxicant [51, 52, 59, 60]. Expunerea umană la DMBA se datorează în principal fumului sau fumului provenit din arderea substanțelor organice, cum ar fi cărbunele, gazele de eșapament și fumul de țigară [59, 61]. În raport cu nefumătorii, femeile care fumează țigări suferă de debutul precoce al menopauzei și suferă de infertilitate [62 - 64]. Studiile efectuate pe modele animale au demonstrat că expunerea la DMBA poate distruge foliculii de toate tipurile, rezultând insuficiența ovariană prematură accelerată și alte complicații reproductive [32, 51, 59, 65, 66]. În ficat, compusul părinte DMBA este bioactivat la metabolitul său mai toxic, DMBA-3,4-diol-1,2-epoxid de izoformele 1B1 (CYP1B1) și 1A1 (CYP1A1) ale citocromului [59, 61, 67, 68] ] împreună cu epoxid hidrolază microsomală (EPHX1) [69, 70]. Mai multe studii au demonstrat, de asemenea, capacitatea ovarului de a metaboliza DMBA în metabolitul său mai ovotoxic, DMBA-3,4-diol-1,2-epoxid prin acțiunea EPHX1 [51, 59, 61, 68, 70-72].