Fiziopatologie și caracteristici clinice ale obezității hipotalamice la copii și adolescenți
Și Hye Kim
Divizia de Endocrinologie și Metabolism Pediatric, Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Asan Medical Center, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Seul, Coreea.
Jin-Ho Choi
Divizia de endocrinologie și metabolism pediatric, Departamentul de pediatrie, Spitalul de copii Asan Medical Center, Universitatea din Ulsan Colegiul de medicină, Seul, Coreea.
Abstract
Introducere
Controlul hipotalamic al apetitului și reglarea energiei
În plus, dereglarea SNS, hipersecreția de insulină prin stimularea nervului vag și hipercortizolemia prin dereglarea 11β-hidroxisteroidului dehidrogenază 1 (11β-HSD1) ar putea influența dezvoltarea obezității hipotalamice.
Etiologia și fiziopatologia obezității hipotalamice
Obezitatea hipotalamică apare ca o consecință a afectării structurale a hipotalamusului, adică a tumorilor cerebrale, inflamației, traumatismelor, neurochirurgiei, radioterapiei și anevrismului cerebral (Tabelul 1). Creșterea excesivă în greutate se poate dezvolta la o treime dintre pacienții care au suferit o rezecție a leziunilor care ocupă spațiu în regiunea hipotalamo-hipofizară, cum ar fi adenomul pituitar, germinomul, craniofaringiomul și astrocitomul. Câțiva factori de risc au fost identificați ca supraviețuitori predispozanți ai tumorilor cerebrale din copilărie la dezvoltarea obezității: localizarea hipotalamică, doza mare de radiații, amploarea intervenției chirurgicale și histologia tumorii, cum ar fi craniofaringiomul și astrocitomul 10,11). Prezența altor disfuncții endocrine, în special a deficitului de GH, agravează și creșterea în greutate12).
tabelul 1
Daune structurale care duc la obezitate hipotalamică13)
Mai multe sindroame de obezitate monogenă implică defecte genetice în căile hipotalamice de reglare a greutății și chiar obezitatea simplă poate fi cauzată de polimorfismele acestor gene13). Înțelegerea modificărilor hormonale însoțitoare în aceste sindroame ajută la definirea fiziopatologiei obezității hipotalamice. Sindromul Bardet-Biedl (BBS) se caracterizează prin distrofie con-tijă, polidactilie postaxială, retard mental, hipogonadism hipogonadotrop și disfuncție renală și este, de asemenea, asociat cu obezitate hipotalamică14). În acest sindrom, 52% dintre pacienți sunt obezi și 16% sunt obezi morbid14). Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncția hipotalamică și sindromul de dereglare autonomă (ROHHAD) se caracterizează prin caracteristica remarcabilă a obezității cu debut rapid, care începe între doi și patru ani și este însoțită de hipoventilație cu debut tardiv. caracteristici ale bolii Cushing, deficit de cortizol, deficit de GH, hipotiroidism central, hipogonadism hipogonadotrop și hiperprolactinemie15). Fiziopatologia sindromului ROHHAD nu a fost încă identificată, cu toate acestea, sunt suspectate cauze genetice din cauza lipsei de deteriorare structurală a hipotalamusului.
Sindromul Prader-Willi (PWS) însoțește disfuncția endocrină hipotalamică, care agravează creșterea în greutate. Cu toate acestea, fiziopatologia disfuncției hipotalamice în PWS pare să fie diferită de alte cauze ale obezității hipotalamice. Constatarea cheie este creșterea semnificativă a nivelurilor de grelină în starea de post și postprandial în comparație cu subiecții martori16-18), ceea ce contribuie la hiperfagie și obezitate. În plus, au fost observate niveluri mai scăzute de post și de insulină postprandială în PWS comparativ cu subiecții obezi non-PWS18). Nivelurile serice de leptină sunt ridicate la pacientul cu PWS și prezintă corelații semnificativ pozitive cu greutatea corporală19), iar rezistența la leptină la acești pacienți este similară cu cea a pacienților cu obezitate hipotalamică cauzată de leziuni anatomice. Într-un studiu recent, o microdelecție a ARN-urilor nucleare mici (snoRNA) HBII-85 necodificate au cauzat caracteristici clinice similare cu PWS20). Cu toate acestea, clusterul snoRNA HBII-85 are ținte creierului încă neidentificate, care afectează pofta de mâncare, precum și funcții neuroendocrine și alte funcții ale creierului care duc la fenotipuri asociate PWS.
Multe medicamente psihotrope, inclusiv antidepresive, stabilizatori ai dispoziției, medicamente antipsihotice și medicamente antiepileptice pot duce la creșterea severă în greutate. Mecanismul creșterii în greutate este legat de o rețea complexă și extrem de redundantă de neurotransmițători, neuromodulatori, citokine și hormoni care sunt implicați în controlul apetitului21). Unele dintre aceste medicamente cresc rezistența la insulină periferică sau secreția de insulină din celulele β pancreatice22). Clozapina și olanzapina, precum și alte medicamente antipsihotice atipice, sunt asociate cu o creștere în greutate mai mare decât neurolepticele clasice. La acești pacienți tratați cu medicamente, hiperfagia este semnificativ crescută23), iar hiperleptinemia și hiperinsulinemia se manifestă24).
Caracteristici clinice și endocrinologice ale obezității hipotalamice
Pacienții cu obezitate hipotalamică prezintă hiperfagie extremă, adică comportament anormal de căutare a hranei, cum ar fi căutarea hranei, furtul alimentelor sau furtul banilor pentru alimente25). Aceste comportamente seamănă cu cele observate la pacienții cu deficiențe PWS sau MC4R26,27). Pacienții cu obezitate hipotalamică au o prevalență crescută a toleranței la glucoză afectată, diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială, apnee în somn, NAFLD și risc cardiovascular4).
Mulți pacienți cu craniofaringiom cu afectare hipotalamică, deficit de leptină, BBS și PWS prezintă activitate fizică redusă. Cele mai proeminente și preocupante plângeri la pacienții supuși tratamentului chirurgical pentru tumorile cerebrale sunt oboseala persistentă și lipsa de energie, în ciuda terapiei de substituție hormonală28). Pacienții cu obezitate hipotalamică manifestă o altă disfuncție a hipotalamusului, ducând la somnolență, modificări de comportament și hipopituitarism28,29). Obezitatea monogenică la unii pacienți este însoțită de alte disfuncții endocrine, cum ar fi hipogonadismul hipogonadotrop (deficit de leptină) și deficitul de GH și deficitul de tirotropină (deficitul receptorului de leptină). Hipogonadismul hipogonadotrop și deficitul de GH apar și la pacienții cu PWS30).
Obezitatea hipotalamică este asociată cu mai multe disfuncții endocrine, cum ar fi hiperleptinemia, hiperinsulinemia, tonusul SNS redus, dereglarea 11β-HSD1 și a melatoninei și o scădere a ratei metabolice bazale.
Leptina, un hormon sintetizat în celulele adipoase, placentă, tractul gastro-intestinal și, eventual, creierul, este implicată în principal în reglarea aportului de alimente și a consumului de energie, acționând ca un semnal aferent din sistemul circulator periferic prin transport activ31). Leptina inhibă căile orexigenice mediate de neuroni care exprimă antagonistul melanocortinei. Subiecții cu deficit de leptină prezintă hiperfagie intensă cu comportamente de căutare de alimente32). Mutațiile homozigote ale genei LEPR umane duc la obezitate morbidă cu debut precoce, însoțită de hipogonadism hipogonadotrop, deficit de GH și deficit de tirotropină33). La pacienții cu obezitate simplă, o creștere a nivelului plasmatic de leptină poate să nu fie transpusă în mod adecvat în semnale de reglementare pentru a controla creșterea excesivă în greutate, sugerând insensibilitate la leptină. Nivelurile de leptină corectate pentru indicele de masă corporală (IMC) sunt mai mari la pacienții cu obezitate hipotalamică decât la obezitatea simplă, indicând o rezistență mai severă la leptină în obezitatea hipotalamică34).