Experiența de restricție calorică reprogramează stresul și căile origenice și promovează consumul excesiv
Diana E. Pankevich
Departamentul de Biologie Animală, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104
Sarah L. Teegarden
Departamentul de Biologie Animală, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104
Andrew D. Hedin
Departamentul de Biologie Animală, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104
Catherine L. Jensen
Departamentul de Biologie Animală, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104
Tracy L. Bale
Departamentul de Biologie Animală, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104
Abstract
Introducere
Dietele ca mod de modificare a comportamentului în gestionarea greutății s-au dovedit a avea puțin succes pe termen lung, cu o rată de eșec> 80% (Wing și Phelan, 2005). Greutatea ridicată recâștigă și crește riscul de diabet și boli metabolice asociate după dietă, fac identificarea unor ținte terapeutice noi critice (Lissner și colab., 1991; Brownell și Rodin, 1994; Guagnano și colab., 2000). Tratamentele actuale se concentrează în principal pe reducerea poftei de mâncare, deși se știe mai puțin în ceea ce privește mecanismele centrale care contribuie la rezistența și eșecul tratamentului, în special la implicarea căilor de stres.
Deoarece stresul și hormonul stresului factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) sunt promotori cunoscuți ai consumului crescut de alimente dense caloric, reprogramarea circuitelor de stres poate fi un mecanism central care determină o dietă repetată sau efectul „yo-yo”, rezultând o creștere risc pentru creșterea în greutate mai mare și obezitate ulterioară (Epel și colab., 2001; Dallman și colab., 2006; Amigo și Fernández, 2007; Teegarden și Bale, 2008). Activarea indusă de stres a axei de stres hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA) și eliberarea CRF crește comportamentele de căutare a recompensei (Dallman și colab., 2005; Ghitza și colab., 2006). Antagonismul CRF în nucleul de pat al striei terminale (BNST) scade restabilirea medicamentului indus de stres, în timp ce injecția CRF promovează căutarea de droguri, demonstrând o intersecție a căilor de stres și recompensă (Erb și Stewart, 1999; Koob, 2009). Dovezile din aceste studii și din alte studii sugerează că stresul joacă un rol critic în creșterea comportamentului consumator al substanțelor recompensatoare, inclusiv a alimentelor dense caloric (Shaham și colab., 2000; Sinha, 2001; Wang și colab., 2005; Dallman și colab., 2006 Teegarden și Bale, 2008).
Am emis ipoteza că experiența anterioară de restricție ar produce modificări în neurocircuitarea stresului, ducând la o sensibilitate la stres crescută ulterior și la tendința de a consuma în exces alimente bogate în grăsimi. Pentru a examina această ipoteză, am comparat răspunsurile la stres fiziologic și comportamental într-un model de restricție calorică la șoarece care produce o reducere cu 10-15% a greutății corporale, niveluri tipice de scădere în greutate umană în timpul dietei (Redman și colab., 2007; Sarwer și colab. ., 2009). Au fost determinate impactul pe termen lung și efectul de programare al acestei restricții moderate asupra măsurilor comportamentale și a reacției la stres. Din punct de vedere mecanic, s-a examinat expresia CRF și metilarea promotorului. În plus față de reducerea caloriilor, o componentă majoră a dietei umane este scăderea conținutului de grăsimi și a gustului dietei. Am demonstrat anterior la șoareci că retragerea dintr-o dietă bogată în grăsimi crește starea relativă de stres și promovează comportamentele de reintegrare în care șoarecii selectează un mediu aversiv pentru a avea acces la dieta preferată bogată în grăsimi (Teegarden și Bale, 2007). Prin urmare, am comparat în mod similar expresia CRF și modelele de metilare până la 8 săptămâni după retragerea dintr-o dietă bogată în grăsimi, demonstrând programarea pe termen lung care are loc.
Pentru a explora impactul comportamental al modificărilor epigenetice în circuitele de stres asupra consumului de alimente, am examinat consumul excesiv al unei diete bogate în grăsimi după stres cronic la șoareci restricționați anterior. În plus, a fost evaluată sensibilitatea la un antagonist al receptorului-1 al hormonului concentrator de melanină (MCH) asupra acestui comportament. Împreună, aceste rezultate pot oferi noi direcții terapeutice prin care sunt concepute tratamente mai eficiente și mai durabile de gestionare a greutății.
Materiale și metode
Animale
Toți șoarecii din aceste studii au fost bărbați (C57BL/6J; vârsta de 7-8 săptămâni) obținuți de la laboratorul Jackson și găzduiți individual pe un program de 12 ore de lumină/întuneric cu hrană și apă disponibile ad libitum, cu excepția cazului în care se menționează altfel. Chow-ul de casă conținea 28% proteine, 60% carbohidrați și 12% grăsimi în calorii și 4,00 kcal/g (dieta Purina Lab). Dieta bogată în grăsimi conținea 20% proteine, 35% carbohidrați și 45% grăsimi în calorii și 4,73 kcal/g (Research Diets). Această dietă este foarte preferată pentru a adăposti chow la șoareci C57BL/6J (Teegarden și Bale, 2007). Toate studiile au fost făcute în conformitate cu resursele pentru animale de laborator ale Universității din Pennsylvania și cu standardele și orientările Comitetului instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor.
Restricție calorică
Consumul mediu zilnic de alimente a fost stabilit peste 10 zile. Șoarecii au fost repartizați aleatoriu cu restricție calorică (Rstr), 75% din aportul caloric mediu sau grupuri de tratament ad libitum (Rstr, n = 41; ad libitum, n = 37). Această reducere a fost selectată pentru a produce 10-15% pierderea în greutate corporală pentru a imita regimurile dietetice tipice la om. Pentru grupurile restricționate, peletele de chow preweighed de casă au fost plasate în cuști cu 2,5 ore înainte de stingerea luminilor timp de 21 de zile. Acest program a fost folosit pentru a se asigura că șoarecii au acces la alimente înainte și după ce se aprind când se produce majoritatea consumului de alimente și pentru a evita oscilatoarele antrenate de alimente, permițând consumul în timpul fazei întunecate (Mendoza, 2007). Greutățile corporale au fost înregistrate la fiecare 2-3 zile.