Evaluarea siguranței și tolerabilității unei formulări nutriționale la pacienții cu ANgelman
Abstract
fundal
Dietele cetogenice și cu indice glicemic scăzut sunt eficiente în tratamentul crizelor rezistente la medicamente la copiii cu sindrom Angelman. Cunoașterea, mobilitatea, somnul și sănătatea gastro-intestinală sunt legate intrinsec de activitatea convulsivă și de calitatea generală a vieții. Dietele cetogenice și glicemice scăzute restricționează consumul de carbohidrați și stabilizează nivelul glicemiei. Dieta ketogenică induce cetoza, o stare metabolică în care corpurile cetonice sunt preferențial utilizate pentru combustibil. Utilizarea cetonelor exogene în promovarea cetozei în sindromul Angelman nu a fost studiată anterior. Formularea de studiu evaluată aici conține beta-hidroxibutiratul cetonic exogen pentru a deplasa rapid corpul către cetoză, rezultând o eficiență metabolică sporită.
Metode/proiectare
Acesta este un studiu de 16 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, crossover pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea unei formule nutriționale care conține cetone exogene. De asemenea, examinează potențialul cetonelor exogene de a îmbunătăți starea nutrițională a pacientului, care poate avea un impact asupra responsabilităților fiziologice, simptomatice și de sănătate ale vieții cu sindromul Angelman.
Discuţie
Acest manuscris prezintă rațiunea unui studiu conceput pentru a fi primul care furnizează date despre abordările nutriționale pentru pacienții cu sindrom Angelman care utilizează cetone exogene.
Înregistrarea procesului
ClinicalTrials.gov, ID: NCT03644693. Înregistrat la 23 august 2018. Ultima actualizare la 23 august 2018.
fundal
Sindromul Angelman (SA) a fost descris pentru prima dată în 1965 [1] și are o prevalență în populația generală de 1: 10.000–1: 24.000 [2,3,4]. Pierderea sau reducerea funcției materne UBE3A genă (proteina ubiquitin ligaza E3A) a fost identificat la sfârșitul anilor 1990 ca mecanism cauzal în majoritatea cazurilor [5, 6]. Pacienții cu SA au universal întârzieri de dezvoltare, inclusiv tulburări de vorbire și tulburări de mișcare [7]. Persoanele sunt de obicei descrise ca având o dispoziție fericită, cu râsuri frecvente. Optzeci la sută dintre pacienți prezintă, de asemenea, convulsii și toți indivizii cu SA au o electroencefalogramă dezordonată (EEG) [8, 9]. O mare parte din populație are, de asemenea, probleme de hrănire (75%) și alte plângeri gastrointestinale (GI) [7, 10]. Din păcate, AS nu are leac. Protocoalele tipice de tratament includ farmacoterapia pentru convulsii, terapii fizice și comportamentale și intervenții educaționale [11]. Cu toate acestea, aproximativ 77% din populația AS prezintă convulsii rezistente la tratament [8].
Epilepsia refractară a fost tratată cu succes cu abordări dietetice specializate, cum ar fi dietele ketogenice (KD), trigliceridele cu lanț mediu (MCT) și cele cu indice glicemic scăzut (LGIT); aceste diete au avut, de asemenea, succes în AS [12,13,14,15]. KD permite organismului să treacă de la metabolismul pe bază de carbohidrați la cel pe bază de grăsimi, stimulând astfel ketogeneza hepatică. Cetoza nutrițională este o stare în care nivelurile sanguine ale corpurilor cetonice sunt semnificativ peste linia de bază, de obicei> 0,5 mmol/L. Corpurile cetonice (acetoacetat și beta-hidroxibutirat (BHB)) sunt substraturi energetice utilizate de mitocondrii pentru a produce adenozin trifosfat și pot fi utilizate ca combustibili alternativi la glucoză de către creier, inimă și mușchii scheletici.
Rata ridicată de convulsii refractare, hrănire și probleme gastro-intestinale și tulburări severe de comunicare în SA duc la o nevoie medicală ridicată. Există provocări copleșitoare pentru a asigura diete adecvate care să servească nevoile complexe ale persoanelor cu SA. Abordările nutriționale care promovează utilizarea cetonelor de către organism ca combustibil alternativ pot îmbunătăți starea nutrițională generală și pot permite o strategie terapeutică dietetică liberalizată la persoanele cu SA și, prin urmare, să îmbunătățească calitatea vieții.
Se presupune că suplimentarea dietetică cu ingrediente ketogenice are un impact important asupra satisfacerii nevoilor nutriționale de cetoză ale pacienților cu SA. Suplimentele cetonice pot ajuta la realizarea și menținerea cetozei, pot îmbunătăți sănătatea nutrițională generală a pacientului în gestionarea simptomelor AS și pot îmbunătăți calitatea vieții pacienților și a familiilor acestora. Acest studiu este conceput ca primul care a evaluat siguranța și tolerabilitatea ingredientului ketogenic beta-hidroxibutirat la o populație de pacienți cu o rată ridicată de epilepsie refractară. Acest manuscris descrie rațiunea, metodele și importanța potențială a intervențiilor nutriționale bazate pe cetonă la copiii cu AS.
Obiective
Obiectivul principal al studiului este de a evalua tolerabilitatea unei formulări nutriționale care conține BHB la pacienții cu SA în vârstă de 4-11 ani pe o varietate de medii dietetice. Obiectivele secundare includ evaluarea cetozei atunci când se consumă formularea nutrițională și siguranța formulării nutriționale la pacienții cu SA. Aceste măsuri de rezultat au fost alese deoarece aceasta este o populație vulnerabilă, nonverbală, cu capacitate limitată de a comunica dificultăți cu tolerabilitate și probleme de siguranță. În plus, gradul de cetoză atins poate informa viitoarele studii pentru a evalua impactul benefic al stării nutriționale a pacientului asupra rezultatelor sănătății. Toate măsurile sunt evaluate la momentul inițial și la sfârșitul fiecărei perioade de intervenție de 4 săptămâni (placebo versus formulare de test).
Metode/proiectare
Populația și cadrul
Supravegherea și auditul suplimentar al procesului sunt oferite de Donna Herber, dr., Șef șef al Disruptive Nutrition, LLC, cu conferințe săptămânale cu membrii echipei de cercetare Vanderbilt. Întâlnirile în persoană sunt planificate trimestrial, cu audit de date semestrial. Un comitet consultativ medical și de cercetare a fost înființat și este format din experți independenți și lideri de opinie cheie. Comitetul se întrunește semestrial. Consiliul de monitorizare a siguranței datelor este discutat într-o secțiune separată a acestui protocol sub „Monitorizarea datelor”.
Pacienții sunt recrutați pe site-ul Nashville, Tennessee, la Universitatea Vanderbilt. Subiecții cu SA sunt recrutați prin practica investigatorului principal, recomandări medicale, informare prin intermediul rețelelor de socializare și grupuri de sprijin pentru părinți, cum ar fi Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics și Angelman Syndrome Foundation. Subiecții sunt înscriși cu următoarele criterii de includere: diagnostic confirmat genetic al sindromului Angelman; vârsta 4-11 ani; în prezent pe un LGIT, KD (convențional 4: 1 sau 3: 1, MCT, Atkins modificat) sau dietă standard (dietă obișnuită) în mod constant timp de cel puțin 3 luni; disponibilitatea de a consuma formularea de investigație; și disponibilitatea de a face examinări de protocol la domiciliu și vizite la clinică. Subiecții sunt excluși dacă: necesită nutriție parenterală; aveți disfuncție hepatică sau renală majoră; aveți antecedente de diabet sau aveți diabet zaharat; sunt semnificativ subponderali cu un indice de masă corporală Fig. 1
Proiectarea studiului FANS - studiu randomizat, controlat cu placebo, crossover. Elementele protocolului standard: recomandări pentru încercări intervenționale (SPIRIT) Figura; programul de înscriere, intervenții și evaluări. * Poate fi efectuat telefonic sau personal la sediul clinicii. ** O probă suplimentară de sânge va fi colectată în timpul vizitei inițiale și adăugată la un depozit. Probele pot fi utilizate pentru studii precum ADN și ARN, proteomică și metabolomică și pot fi utilizate pentru studii auxiliare fără legătură cu studiul actual. În momentul publicării, nu au fost planificate alte studii