Estimarea modificărilor rețelei de la măsurătorile duratei de viață utilizând un model de rețea genică parsimonios

Abstract

fundal

Îmbătrânirea celulară este cel mai bine studiată în drojdia în devenire Saccharomyces cerevisiae. Ca exemplu de trăsătură pleiotropă, durata de viață a drojdiei este influențată de sute de gene interconectate. Cu toate acestea, nu sunt disponibile în prezent metode cantitative pentru a deduce modificări la nivel de sistem în rețelele genetice în timpul îmbătrânirii celulare.

Rezultate

Concluzii

Modelul nostru teoretic oferă o interpretare parsimonieră a datelor experimentale ale duratei de viață din perspectiva rețelelor genetice. Sperăm că munca noastră va stimula un interes mai mare în dezvoltarea modelelor de rețea pentru a studia îmbătrânirea ca trăsătură pleiotropă.

fundal

Înțelegerea îmbătrânirii celulare este esențială pentru înțelegerea noastră asupra îmbătrânirii în general [1]. La nivel molecular, căile despre care se știe că influențează durata de viață joacă adesea funcții importante și conservate în interiorul celulelor [2]. Mecanismele moleculare ale îmbătrânirii celulare sunt cel mai bine înțelese în drojdia în devenire Saccharomyces cerevisiae, un organism model unicelular [3-6]. Efectul de extindere a duratei de viață a sirtuinelor și căilor TOR a fost studiat pe larg în drojdia în devenire și s-a dovedit a fi conservat la alte specii [2, 7-9].

Îmbătrânirea celulelor de drojdie poate fi măsurată prin durata de viață replicativă - numărul de diviziuni celulare pe care celulele le pot realiza înainte de senescență - și durata de viață cronologică - cât timp celulele își pot păstra capacitatea de proliferare în faza staționară [5]. Durata de viață replicativă a celulelor de drojdie este similară cu capacitatea de replicare limitată a celulelor de cultură primară care a fost observată pentru prima dată în celulele umane [10]. Curbele de supraviețuire ale celulelor de drojdie îmbătrânite replicativ sunt în general sigmoidale și pot fi descrise prin modelul Gompertz [11]. Studiile experimentale la nivelul genomului au demonstrat modificări la nivelul rețelei genetice în timpul procesului de îmbătrânire a drojdiei [12]. Îmbătrânirea celulară în drojdie este un proces stocastic, deoarece o populație de celule genotipice omogene poate trăi la vârste diferite. S-a estimat că eritabilitatea generală a duratei de viață replicativă a drojdiei este de aproximativ 22% [11].

În general, îmbătrânirea este definită cantitativ de rata mortalității μ(t), care este rata normală de scădere a viabilității (t):

Unde t este timpul. Rata mortalitatii μ(t) descrie șansa de a muri peste vârstă și îmbătrânirea apare atunci când rata mortalității este o funcție pozitivă și în creștere a timpului. Rata mortalității este, de asemenea, cunoscută sub numele de forța mortalității, rata eșecului, rata riscului și funcția de intensitate în diferite contexte [13-15]. Rata mortalitatii μ(t) este adesea o funcție exponențială a timpului pentru îmbătrânirea biologică, cunoscută sub numele de modelul Gompertz [16, 17].

În modelul Gompertz, R este rata inițială a mortalității atunci când t este zero și G este coeficientul Gompertz. Rata inițială a mortalității R poate fi interpretat ca potențialul duratei de viață la naștere. Coeficientul Gompertz G are o unitate de 1/timp, descrie accelerarea ratei mortalității μ în timp și, prin urmare, este o măsură pentru rata îmbătrânirii. Având în vedere rolul rețelelor genetice în îmbătrânirea celulară, ar fi informativ să se evalueze modificările rețelei genice în timpul îmbătrânirii drojdiei. Nu este clar modul în care modelul clasic de îmbătrânire Gompertz poate fi folosit pentru a interpreta mecanismele moleculare din datele experimentale de îmbătrânire a drojdiei.

Teoria fiabilității este un domeniu bine stabilit în inginerie [14, 15], iar aplicarea sa în îmbătrânirea biologică a fost recunoscută cu zeci de ani în urmă [18-24]. Murphy a propus un model Bingo în 1978 și a considerat un organism ca o configurație serială a subsistemelor [18]. În mod similar, Skurnick și Kemeny, în 1978, au modelat un organism ca o serie de legături seriale și au recunoscut că cea mai slabă legătură determină vârsta organismului [19]. În 1985, Witten a susținut că un organism poate fi modelat ca un grafic și a explorat modalități de regenerare a modelului Gompertz folosind o configurație serială a componentelor [20]. Gavrilov și Gavrilova au recunoscut importanța componentelor care nu îmbătrânesc și au dezvoltat un model de fiabilitate sofisticat al îmbătrânirii [23, 24]. Toate aceste modele de fiabilitate anterioare se bazează pe subsisteme conectate în serie, analog cu cutiile de siguranțe conectate în serie. Aceste modele anterioare nu au surprins tiparele de interacțiune în rețelele moleculare și, în consecință, nu au devenit instrumente eficiente pentru a sprijini studiile moleculare ale îmbătrânirii, o provocare pe care ne propunem să o abordăm.

În secțiunile următoare, propunem mai întâi un model de rețea parsimonios pentru îmbătrânirea celulară, apoi dezvoltăm o abordare de maximă probabilitate pentru estimarea parametrilor și, în cele din urmă, aplicăm modelul pentru a deduce parametrii rețelei genetice globale din datele replicative ale duratei de viață a drojdiei în devenire. Saccharomyces cerevisiae.

Model

Primul pas în dezvoltarea modelului nostru de rețea genetică pentru îmbătrânirea celulară este modelarea fenotipului morții celulare. Am modificat apoi modelul clasic de fiabilitate al îmbătrânirii într-un model de rețea stocastică.

Modelarea fenotipului morții celulare

Modelul de rețea de gene parsimonios propus pentru îmbătrânirea celulară. Presupunem că există numărul de interacțiuni relevante pentru îmbătrânire per nod esențial și că aceste interacțiuni sunt active în celule cu o probabilitate de la ora zero. Sunt m numărul de noduri esențiale din rețea. Acest model de rețea propus este echivalent cu modelul clasic de bloc de fiabilitate

și rata mortalității modulului esențial, μm este

Dacă ne concentrăm pe durata de viață t ≪ 1 /λ, ecuația de mai sus poate fi simplificată la

În rețelele empirice, cum ar fi rețelele de interacțiune cu proteinele de drojdie, genele/proteinele esențiale interacționează adesea cu multe alte gene. Modelul nostru presupune că, printre aceste interacțiuni, numai interacțiunile în medie sunt relevante pentru supraviețuirea celulară la ștergerea acestui nod esențial. Cu alte cuvinte, acest model de rețea presupune că, în medie, există numărul de interacțiuni relevante pentru esențialitatea fiecărui nod esențial. Ne place să subliniem că schimbarea exponențială propusă a forței de interacțiune genetică este o presupunere imperativă pentru o ipoteză nulă. Cu alte cuvinte, susținem că modelele de rețea cu modificări non-exponențiale ale interacțiunilor genetice sunt ipoteze alternative și ar trebui folosite numai atunci când oferă o potrivire semnificativ mai bună la datele experimentale decât modelul de rețea nul cu interacțiuni genice care nu îmbătrânesc.

Un model parsimonios de rețea de gene stocastice pentru îmbătrânirea celulară

Acum putem construi un model de rețea genică stocastic utilizând modulele de rețea esențiale. Presupunem că există m numărul de module esențiale pentru a construi un model de rețea de îmbătrânire ca în Fig. 1. Presupunem că eșecul oricărui modul esențial duce la eșecul întregii rețele și, prin urmare, la moartea celulei. Aceasta este o presupunere rezonabilă, deoarece absența oricărei gene esențiale unice duce la celule de drojdie inviabile [27]. Presupunem că genele esențiale nu interacționează între ele și că eșecurile lor sunt independente. Cu aceste ipoteze, modelul de rețea este echivalent matematic cu construcția în serie a blocurilor din modelul de circuit propus de Gavrilov și Gavrilova [23, 24].

Presupunem că interacțiunile genetice sunt stochastice și că șansa ca o interacțiune genetică să fie activă este la timp t= 0 (Fig. 1). În rețelele genetice intracelulare, interacțiunile genetice sunt inerent stochastice datorită numărului limitat de produse genetice, zgomotului în expresiile proteinelor și natura aglomerării spațiilor intracelulare [28-30]. Mai mult, zgomotele de transcripție pot fi amplificate în zgomote la niveluri de proteine [31]. Acest model de rețea stocastică este echivalent matematic cu modelul clasic de circuite cu componente binomiale active [24]. Dacă o rețea conține m module esențiale și fiecare genă esențială interacționează stocastic cu gene neesențiale, bazate pe apendicele C din referința [24], rata mortalității întregii rețele este