Encefalita asociată cu anticorpul DPPX
Date asociate
Abstract
Obiectiv:
Pentru a raporta sindromul principal al encefalitei asociate cu anticorpul proteic 6 (DPPX) asemănător cu dipeptidil-peptidaza, subclasa imunoglobulinei G (IgG) și efectele anticorpilor asupra canalelor de potasiu DPPX/Kv4.2.
Metode:
A fost efectuată o analiză retrospectivă a noilor pacienți și a cazurilor raportate începând cu 2013. Subclasa IgG și efectele anticorpilor asupra neuronilor de cultură au fost determinate cu tehnici descrise.
Rezultate:
Au fost identificați nouă pacienți noi (vârsta mediană 57 de ani, interval 36-69 ani). Toți au dezvoltat o scădere severă în greutate prodromală sau diaree, urmată de disfuncții cognitive (9), deficite de memorie (5), hiperexcitabilitate a SNC (8; hiperekplexie, mioclonie, tremor sau convulsii) sau trunchi cerebral sau disfuncție cerebelară (7). Vârful bolii a fost atins la 8 luni (interval 1-54 luni) de la debut. Toți pacienții aveau atât anticorpi IgG4, cât și IgG1 DPPX. În neuronii cultivați, anticorpii au provocat o scădere a clusterelor DPPX și a proteinei Kv4.2, care a fost reversibilă la îndepărtarea anticorpilor. Având în vedere seria curentă și cazurile raportate anterior (total 39), 67% au dezvoltat triada: scădere în greutate (mediană 20 kg; interval 8-53 kg)/simptome gastro-intestinale, disfuncție cognitiv-mentală și hiperexcitabilitate a SNC. Rezultatul a fost disponibil de la 35 de pacienți (8 nu au fost tratați cu imunoterapie): 60% au avut o îmbunătățire substanțială sau moderată, 23% nu au avut nici o îmbunătățire (majoritatea dintre ei nu au fost tratați) și 17% au murit. Recidivele au apărut la 8 din 35 de pacienți (23%) și au răspuns la imunoterapie.
Concluzii:
Anticorpii DPPX sunt predominant IgG1 și IgG4 și se asociază cu deficite cognitive-mentale și simptome de hiperexcitabilitate a SNC care sunt de obicei precedate de diaree, alte simptome gastro-intestinale și pierderea în greutate. Tulburarea răspunde la imunoterapie, iar acest lucru este susținut de reversibilitatea efectelor anticorpilor în neuronii cultivați.
Aici, raportăm 9 pacienți suplimentari și examinăm toate cazurile raportate anterior pentru a determina dacă sindromul anti-DPPX poate fi recunoscut clinic și discernut de PERM. În plus, am stabilit principala subclasă a imunoglobulinei G (IgG), efectele anticorpilor asupra clusterelor neuronale de suprafață a celulelor DPPX și nivelurile de proteine ale canalelor Kv4.2 și dacă efectele anticorpilor sunt reversibile.
METODE
Aprobări standard de protocol, înregistrări și consimțământuri ale pacienților.
Studiul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Clinicii Spitalului (Barcelona, Spania). Toți pacienții au dat consimțământul informat în scris pentru utilizarea serului, LCR și informații clinice în scopuri de cercetare.
Pacienți și teste serologice.
Pacienții investigați în laboratorul de neuroimunologie clinică și experimentală (Clinica spitalului, Universitatea din Barcelona) și Universitatea din Pennsylvania (Philadelphia) al căror ser și LCR au fost găsiți pozitivi pentru anticorpii DPPX au fost incluși în studiu. Perioada de studiu include toți pacienții noi identificați după raportul inițial din 2013 până la 30 mai 2016. În acest timp, 9.798 de pacienți au fost studiați pentru encefalită și o varietate de tulburări ale SNC suspectate a fi autoimune, incluzând printre alții 121 de pacienți cu sindrom de persoană rigidă tulburări de spectru. 5 Criteriile pentru prezența anticorpilor DPPX au inclus imunocolorarea țesutului cerebral similar cu cel raportat pentru anticorpii DPPX 1 umani și testul pe bază de celule cu 293 celule ale rinichiului embrionar uman transfectate cu DPPX, după cum sa raportat. 1 Prezența altor anticorpi a fost determinată cu testul pe bază de celule interne specific pentru receptorul NMDA (NMDAR), receptorul 6 α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionic (AMPAR), 7 receptor GABAA, 8 GABAB receptor, 9 LGI1, 10 CASPR2, 10 receptor de glicină, 5 mGluR1, 11 mGluR5, 11 IgLON5, 12 și neurexin-3α. 13
Informațiile clinice au fost obținute de la autori sau medici de referință printr-un chestionar scris structurat. Incapacitatea neurologică a fost măsurată cu scala Rankin modificată (mRS), iar efectul tratamentului a fost evaluat cu scorul mRS. 14
Culturi de neuroni, efecte de anticorpi asupra DPPX și Kv4.2 și microscopie confocală.
Detalii despre metodele utilizate pentru a determina un mod de acțiune al anticorpilor asupra neuronilor de cultură sunt furnizate în apendicele e-1 la Neurology.org. Pe scurt, anticorpii IgG ai pacienților (inclusiv IgG1 și IgG4) au fost purificați din ser cu coloane de proteină A/G Sepharose. Neuronii hipocampici au fost preparați din hipocampii de șobolani izolați ai embrionilor E18, iar neuronii cultivați au fost tratați cu pacient purificat sau control IgG (concentrație finală 50 μg/ml mediu) timp de 3 zile pentru a evalua efectele anticorpilor asupra clusterelor DPPX de la suprafața celulei și concentrația Kv4 .2 canale. În experimente paralele, neuronii tratați în mod similar au fost spălați și lăsați să se recupereze folosind medii fără anticorpi DPPX timp de 4 sau 7 zile. Modificările DPPX de suprafață și Kv4.2 au fost analizate cantitativ cu microscopie confocală și imunoblot de proteine de suprafață biotinilate, respectiv.
Revizuirea pacienților raportați anterior cu anticorpi DPPX.
Pentru a evalua spectrul de simptome, răspunsul la tratament, prezența tumorilor asociate și rezultatul pacienților cu anticorpi DPPX, am analizat datele actuale împreună cu toate cazurile raportate anterior cu acești anticorpi. 1, - 4, 15, 16