Efecte teratogene ale administrării concomitente de fluoxetină și olanzapină asupra fetusilor de șobolan
1 Departamentul de Farmacologie, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, strada Pour Sina, strada Qods, bulevardul Keshavarz, Teheran 1417613151, Iran
2 Departamentul de Anatomie, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran 1417613146, Iran
3 Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran 1417613110, Iran
4 Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Shariati, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran
5 Departamentul de Științe Veterinare, Universitatea din Pisa, San Piero a Grado, Pisa 56122, Italia
Abstract
Obiectiv. Depresia în timpul sarcinii este o problemă relativ frecventă. Deoarece se știe puțin despre efectele teratogene ale administrării concomitente de fluoxetină și olanzapină în timpul perioadei de organogeneză, scopul prezentului studiu a fost de a evalua efectele teratogene ale administrării concomitente de fluoxetină și olanzapină asupra făturilor de șobolan. Metodă. Patruzeci și doi de șobolani însărcinați au fost împărțiți în șapte grupuri, la întâmplare. Primul grup a primit 0,5 mL de soluție salină normală ca martor. Al doilea și al treilea grup au primit fluoxetină la doze de 9 mg/kg, respectiv 18 mg/kg. Olanzapina a fost injectată la 3 mg/kg și 6 mg/kg la grupele a patra și respectiv a cincea. Al șaselea grup a primit 9 mg/kg fluoxetină și 3 mg/kg olanzapină. În cele din urmă, al șaptelea grup a fost administrat cu fluoxetină și olanzapină la 18 mg/kg, respectiv 6 mg/kg. Medicamentele au fost injectate intraperitoneal între ziua opt și ziua 15 a sarcinii. În a 17-a zi de sarcină, făturile au fost îndepărtate și studiate micro-/macroscopic. Rezultate. Feturile șobolanilor cărora li s-au administrat doze mari de aceste medicamente au arătat o rată semnificativă de dezvoltare a palatului despicat, deschiderea prematură a pleoapelor și anomalii de torsiune, comparativ cu grupul de control (
). Se concluzionează că aceste medicamente pot duce la teratogenitate, astfel încât utilizarea lor concomitentă în timpul sarcinii trebuie evitată sau, dacă este necesar, dozele lor trebuie reduse.
1. Introducere
Unul dintre cele mai utilizate medicamente antidepresive este fluoxetina. Acest ingredient activ aparține clasei ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei). Crește nivelul serotoninei în fisurile sinaptice și este utilizat pentru tratarea depresiei [1]. Este, de asemenea, utilizat pentru tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), o boală predominantă a anxietății crescute care a fost diagnosticată la aproximativ 2% din populația lumii. Dezechilibrul estrogen și progesteron și influența acestuia asupra lichidului cefalorahidian explică parțial incidența problemelor psihologice, inclusiv TOC în timpul sarcinii [2, 3]. Cercetătorii au arătat că TOC poate fi declanșat în perioadele de fertilitate, cum ar fi menstruația, sarcina sau perioadele postpartuitoare. Rata sa poate fi redusă prin diagnosticarea precoce și tratamentul adecvat [4]. Maina și colegii săi au demonstrat efectul precipitat pe care îl poate avea sarcina și nașterea pentru TOC, ceea ce duce la probleme postpartuitoare atât pentru mamă, cât și pentru bebeluș [5]. Leckman și colegii săi au descoperit că secreția de oxitocină în timpul sarcinii crește presiunea intracerebrală (ICP) și poate duce și la TOC [6].
Olanzapina este un medicament antipsihotic atipic pentru tratarea schizofreniei și a altor sindroame maniacale. În 2013, Dubovsky a raportat că administrarea concomitentă de fluoxetină și olanzapină are un efect potențial asupra tratamentului depresiei datorită efectelor sinergice ale acestora [7]. Explicația acestui fenomen este că olanzapina stabilizează nivelurile de serotonină deja crescute prin tratamentul cu fluoxetină. Administrarea concomitentă de olanzapină și fluoxetină prezintă efecte sinergice asupra căilor de supraviețuire intracelulare care permit persistența moleculelor [8]. Administrarea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă în timpul sarcinii trebuie evitată, astfel încât să nu afecteze în mod dăunător dezvoltarea fetală; cu toate acestea uneori acest lucru nu este posibil. În urma dezastrului de talidomidă, a existat o creștere semnificativă a atenției acordate proprietăților teratogene ale medicamentelor în timpul sarcinii. Deși prescripția medicamentelor în timpul sarcinii a scăzut, unele medicamente pot fi încă utilizate la femeile gravide și ar putea duce la probleme în dezvoltarea fătului [9, 10].
În unele cazuri, mamele însărcinate nu sunt conștiente de sarcina lor în primele luni, dacă li s-a prescris fluoxetină și olanzapină, ar lua-o, indiferent de posibilele pericole. Scopul acestui studiu este de a investiga efectele teratogene ale administrării fie a olanzapinei, fie a fluoxetinei, fie a utilizării lor în combinație la doze diferite asupra dezvoltării fetale la șobolanii gravide.
2. Materiale și metode
2.1. Animale
Au fost selectați aleatoriu șobolani RMN (Institutul de Cercetări Medicale Navale) femele și masculi sănătoși, cu o vârstă medie de aproximativ trei luni și cântărind 250-300 de grame. Au fost păstrați la o temperatură de
° C și umiditate de 70% și expuse la 12 ore de lumină pe zi cu ad libitum acces la alimente și apă. După împerechere și asigurarea concepției de succes, patruzeci și doi de șobolani însărcinați au fost împărțiți în mod aleatoriu în șapte grupuri (
). Toate experimentele au fost efectuate în Universitatea de Științe Medicale din Teheran, în conformitate cu recomandările Comitetului de etică pentru experimentarea animalelor din cadrul Școlii medicale.
2.2. Droguri
Drogurile au fost achiziționate de la Sigma-aldrich Company, SUA. Dozele predeterminate de medicamente au fost injectate intraperitoneal zilnic, între a opta și a cincisprezecea zi de sarcină. Primul grup a primit 0,5 mL de soluție salină normală ca martor. Al doilea și al treilea grup au primit fluoxetină la doze de 9 mg/kg și respectiv 18 mg/kg. Olanzapina a fost injectată la 3 mg/kg și 6 mg/kg la grupele a patra și respectiv a cincea. Al șaselea grup a primit 9 mg/kg fluoxetină și 3 mg/kg olanzapină. În cele din urmă, al șaptelea grup a fost administrat cu fluoxetină și olanzapină la 18 mg/kg, respectiv 6 mg/kg. În cea de-a 17-a zi de sarcină, animalele au fost eutanasiate prin inhalarea de CO2, iar făturile au fost îndepărtate prin cezariană.