Cum previne rapamicina pierderea musculară și sarcopenia (primul tiraj) - Dr.
Efectul rapamicinei, un medicament anti-îmbătrânire, asupra mușchilor, a fost nedumeritor timp de un deceniu. Părea paradoxal faptul că rapamicina, un inhibitor al componentei mTOR 1 (mTORC1), previne pierderea musculară și sarcopenia. Cu toate acestea, acest lucru este bine stabilit [1-5]. Cum este posibil acest lucru? Calea mTOR care detectează nutrienții crește sinteza proteinelor și creșterea masei celulare. Mai mult, exercițiul fizic, care provoacă hipertrofie musculară, activează mTOR. Deci, rapamicina, un inhibitor al componentei mTOR 1 (mTORC1), trebuie să prevină aparent creșterea musculară.
Un studiu recent a contestat o dogmă conform căreia mărimea mușchilor depinde de mTORC1 [6]. A arătat că mTORC1 este dispensabil pentru mărimea mușchilor la șoareci adulți [6]. (Vom discuta această lucrare importantă mai târziu). Acest lucru poate explica de ce rapamicina nu provoacă pierderi musculare. Dar totuși, modul în care rapamicina poate provoca creșterea musculară.
Hiperplazia și hipertrofia
Mecanismul câștigului muscular este extrem de complex; nu este doar sinteza proteinelor. Ar trebui să distingem mușchiul ca organ (mușchiul) și celulele musculare sau fibrele musculare. Mărimea mușchiului este o multiplicare a unui număr de fibre și mărimea acestora. Exercițiile fizice cauzează atât hiperplazie (un număr crescut), cât și hipertrofie (o dimensiune crescută) a fibrelor celulare. Cu alte cuvinte, crește numărul de fibre, nu numai dimensiunea acestora [7-10].
Hiperplazia depinde de celulele musculare funcționale prin satelit (stem). În plus, celulele satelit se pot contopi cu fibrele preexistente pentru a le mări dimensiunea (hipertrofie). Rapamicina întinerește celulele satelit sau previne senescența; astfel, contribuind atât la hiperplazia, cât și la hipertrofia fibrelor. În al doilea rând, rapamicina poate preveni pierderea (moartea) legată de vârstă a fibrelor musculare asociate cu mTOR hiperactiv. Acest lucru poate explica de ce atrofia musculară cauzată de imobilizare la vârstnici este slab reversibilă: fibrele pierdute nu pot fi înlocuite ulterior cu celule senescente (stem) din satelit.
Mușchiul poate fi atrofic chiar dacă fibrele musculare sunt hipertrofice atunci când numărul lor este scăzut.
Rapamicina suprimă conversia de la pauză la senescență
În celulele în repaus, activarea cronică și excesivă a mTOR determină o conversie celulară de la pauză la senescență, proces cunoscut sub numele de geroconversie [11]. Geroconversia este însoțită de hipertrofie și hiperfuncție celulară (cum ar fi SASP). Cu toate acestea, în etapele finale, hiperfuncția și hipertrofia celulară dependente de mTOR pot duce în cele din urmă la epuizarea celulară și chiar la moartea celulară, așa cum se observă cu celulele beta în diabet. Astfel, hipertrofia și hiperfuncția pot fi în cele din urmă mutate la atrofia țesutului și pierderea funcției. De exemplu, activarea mTORC1 contribuie la atrofia musculară, iar rapamicina atenuează atrofia indusă de denervare [5].
Geroconversia duce la pierderea permanentă a potențialului proliferativ [12, 13]. Potențialul proliferativ este capacitatea de a reporni proliferarea la cerere, cum ar fi exercițiile fizice, pierderea fibrelor și deteriorarea. Potențialul proliferativ este o caracteristică a celulelor în repaus [14]. Rapamicina previne geroconversia de la pauză la senescență. Astfel, rapamicina menține potențialul proliferativ, prin menținerea celulelor în repaus [12, 13].
Factorii de creștere (GF) activează mTOR. Creșterea semnalizării GF în celulele satelite în vârstă duce la pierderea pauzei și a capacității regenerative, la epuizarea celulelor satelit (stem) [15]. Celulele stem senescente nu pot forma fibre musculare noi și nici nu le cresc mărimea. Geroconversia duce la epuizarea bazinului de celule stem. Celulele stem ale mușchilor geriatrici schimbă repausul reversibil în senescență [16, 17]. Rapamicina previne pierderea liniștii, restabilește autofagia (catabolismul) și inversează senescența în celulele satelitare geriatrice [18]. Semnalizarea mTORC1 este crescută în celulele stem ale mușchilor senescenți și le afectează funcția regenerativă [19], [20]. Rapamicina promovează autofagia, potențialul regenerativ, scăderea apoptozei și senescența. mTORC1 este hiperactivat în mușchiul sarcopenic, iar inhibarea lui mTORC1 contracarează sarcopenia [3].
Pe scurt, putem sugera patru mecanisme ale modului în care rapamicina poate preveni sarcopenia: (a) Rapamicina poate preveni moartea celulelor musculare hipertrofice care, în imobilizare și obezitate, (b) previn senescența și epuizarea celulelor stem satelite, permițând potențial regenerarea mușchilor, (d) creșterea dimensiunii fibrelor, prin conservarea celulelor satelit care se pot topi cu fibrele musculare (c) sensibilizează fibrele și celulele satelit la semnale, generate de exerciții fizice. MTOR supraactivat, printr-o buclă de feedback, blochează semnalizarea în celulele musculare [5], provocând rezistența semnalului, inclusiv rezistența la insulină. Hiperfuncția mTORC1 bazală la vârstnici contribuie la rezistența la insulină și la rezistența creșterii mușchilor scheletici la efort [21].
De fapt, atunci când mTOR este activat cronic, acesta nu poate fi indus de nici un alt stimul și este inducția cea mai importantă pentru programul de creștere. Rapamicina „curăță” aceste căi de blocurile de feedback, ceea ce poate face ca celulele (cum ar fi celulele stem și celulele „vindecătoare”) să răspundă la cerere, așa cum sa sugerat în 2008 [22].
La fel cum geroconversia este o continuare a creșterii celulare, îmbătrânirea organismului și bolile sale sunt o continuare a creșterii dezvoltării [23]. Astfel, atât geroconversia/îmbătrânirea, cât și creșterea sunt dependente de mTOR [24]. Sarcopenia este asociată cu mTOR hiperactivat în mușchi [3] ca exemplu pentru teoria hiperfuncțională a îmbătrânirii [23, 25]. Rețineți că mTOR este, de asemenea, hiperactivat în obezitate, care este asociată cu sarcopenie [26].