Creșterea secreției de insulină alimentară în ciuda peptidei inhibitoare gastrice similare (GIP)
Abstract
Ratele de secreție de insulină sunt mai mari după glucoza orală decât după administrarea parenterală a unei încărcături echivalente de glucoză. Acest răspuns secretor al celulelor β crescute la o încărcare de glucoză pe cale orală rezultă din eliberarea în principal a doi hormoni intestinali: polipeptidă inhibitoare gastrică (GIP) și peptidă de tip glucagon-1, care potențează secreția de insulină indusă de glucoză. Datorită acțiunii lor insulinotrope, secreția lor anormală poate fi implicată în patogeneza hiperinsulinemiei obezității la copii. În acest studiu, am utilizat clema hiperglicemiantă cu o mică încărcătură orală de glucoză pentru a evalua efectul obezității infantile asupra răspunsului GIP la șapte copii slabi prepubertali și 11 copii obezi prepubertali și la 14 adolescenți slabi și 10 adolescenți obezi. Glucoza plasmatică a fost crescută acut la 11 mM prin infuzarea i.v. glucoză și menținută la această concentrație timp de 180 min. Fiecare subiect a ingerat glucoză orală (30 g) la 120 min, iar perfuzia de glucoză a fost ajustată pentru a menține platoul de glucoză plasmatică. Concentrațiile de insulină bazală și peptide C și ratele de secreție de insulină (calculate prin metoda deconvoluției) au fost semnificativ mai mari la copiii obezi comparativ cu copiii slabi (
Este bine cunoscut faptul că ingestia de glucoză generează o creștere mai mare a concentrațiilor plasmatice de insulină în circulație în comparație cu i.v. sarcină de glucoză (1, 2). Această creștere a secreției de insulină este cauzată în principal de eliberarea de hormoni intestinali care acționează asupra celulelor β pentru a potența secreția de insulină indusă de glucoză (3). Acest efect, cunoscut sub numele de efect incretin, este atribuit în principal GIP produs de celulele K ale duodenului și jejunului (4-8) și GLP1 (7-36 amide) din celulele L ale ileonului 9 -15).
Semnificația efectului incretin decurge din importanța centrală a insulinei și a tulburărilor în metabolismul insulinei în stările patologice ale obezității și ale diabetului de tip 2. Hiperinsulinemia, cea mai frecventă alterare biochimică a obezității, este o consecință a secreției crescute de insulină, precum și a scăderii extracției hepatice fracționate a insulinei (16). Secreția crescută de insulină, în special după mese, a fost legată în mai multe modele animale de obezitate de o axă enteroinsulară hiperactivă (17, 18). De exemplu, șoarecele ob/ob mutant prezintă o hiperplazie generalizată a celulei endocrine a intestinului subțire (17), iar concentrațiile GIP intestinale și concentrațiile circulante ale hormonului sunt crescute (19). Aceste anomalii pot fi secundare pentru a crește aportul de energie, mai degrabă decât primare. Mai mult, șoarecele ob/ob pare a fi deosebit de sensibil la efectul insulinotrop al GIP (20). Rezultate similare s-au găsit la șoareci db/db (21), dar nu și la șobolani grași Zucker (fa/fa) (22).
Cu toate acestea, nu este sigur dacă astfel de modele obeze de rozătoare pot defini rolul axei entero-insulare în funcția dezordonată a celulelor β în obezitatea umană. Deși unele studii au observat concentrații crescute ale GIP la jeun la subiecți adulți obezi (3) și răspunsuri exagerate ale GIP la glucoza orală sau la o masă lichidă (23-26), alte studii nu au găsit o creștere a răspunsurilor GIP stimulate de nutrienți la adulți subiecți obezi (27, 28). Diferențele de glucoză sau mărimea și compoziția meselor ar fi putut contribui la variabilitatea răspunsurilor GIP în aceste studii. Este de remarcat faptul că integritatea răspunsului GIP nu a fost niciodată examinată la obezitatea infantilă, care este în mod clar asociată cu dereglarea funcției celulelor β la începutul dezvoltării sale.
În studiul actual, am folosit clema hiperglicemiantă cu o cantitate mică de glucoză orală pentru a studia contribuția GIP la secreția de insulină indusă de glucoză în obezitatea infantilă (2, 29). Această tehnică permite separarea efectelor hiperglicemiei și a factorilor insulinotropi intestinali asupra răspunsului celulelor β.
GIP stimulează secreția de insulină numai în prezența unei hiperglicemii ușoare până la moderate (29). Într-adevăr, GIP secretat ca răspuns doar la ingestia de grăsime nu stimulează secreția de insulină, servind drept protecție împotriva secreției de insulină și a hipoglicemiei inadecvate (22). Deoarece acțiunea insulinotropă GIP este dependentă de glucoză, cu efecte mai mari care apar la concentrații mai mari de glucoză, am ridicat glucoza plasmatică la concentrații hiperglicemiante (11 mM) pentru a putea studia efectele potențiale ale acesteia asupra secreției de insulină la copiii slabi și obezi.
METODE
Subiecte.
Au fost studiate patru grupuri de subiecți, iar caracteristicile lor clinice și biochimice sunt indicate în Tabelul 1. Copiii prepubertali au fost clinic Tanner stadiul I, fără dovezi biochimice de pubertate. Adolescenții au fost asortați pentru etapa Tanner și au variat între III și IV. Probele de plasmă pentru măsurarea estradiolului și testosteronului au fost, de asemenea, luate ca markeri biochimici ai dezvoltării pubertare (Tabelul 1).
Așa cum se arată în Tabelul 1, greutatea (în kilograme) și IMC (kilograme pe metru pătrat) au fost semnificativ mai mari la subiecții obezi. IGF-I a fost cel mai mare la adolescenții slabi comparativ cu toate celelalte grupuri ( 95 percentilă specifică vârstei și sexului (pe baza curbelor percentilale pentru fete și băieți albi, calculată din primul sondaj național de examinare a sănătății și nutriției din 1971-1974) (30). Procentul greutății ideale pentru înălțime a fost> 150% pentru copiii obezi și 6). Această analiză nu prezintă reactivitate la gastrină, glucagon, secretină, colecistochinină, pancreozimină, motilină sau VIP și nu are reactivitate încrucișată cu GLP1. Variabilitatea intra și interanaliză a fost de 6,2%, respectiv 7,8%.