Asocieri între expunerea la prednison prenatală și cortizon și cortizon pe termen lung
Cercetările privind consecințele pe termen lung ale expunerii la prednison au fost limitate.
Ce adaugă acest studiu?
În acest studiu unic la nivel național, majoritatea participanților au fost urmăriți prospectiv în timpul și după sarcină.
Măsurarea părului scalpului de cortizol și cortizon este considerată cea mai optimă metodă pentru concentrații pe termen lung.
Expunerea prenatală la doză mică de prednison și activitatea bolii materne nu sunt asociate cu consecințe negative pe termen lung în copilăria prepubertală.
Cum ar putea avea acest impact asupra practicii clinice?
Constatările acestui studiu sunt liniștitoare pentru femeile cu o boală autoimună care utilizează prednison cu doze mici în timpul sarcinii.
În mod ideal în timpul sarcinii, femeile nu ar folosi niciun medicament; cu toate acestea, uneori este inevitabil, cum ar fi utilizarea corticosteroizilor în tulburările autoimune. În studiile efectuate pe animale, s-a demonstrat că un exces de glucocorticoizi materni în timpul sarcinii, de exemplu, administrarea de glucocorticoizi sintetici, este asociat cu activitatea modificată a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) cu niveluri mai ridicate de cortizol plasmatic al descendenților, sânge mai mare presiune, hiperglicemie și obezitate viscerală în viața ulterioară.1-7
Există, de asemenea, mai multe studii la om care demonstrează că circumstanțele adverse în timpul sarcinii, care sunt legate de concentrațiile de cortizol la mamă (de exemplu, stresul matern, 8 depresie maternă9-11 și anxietate maternă în timpul sarcinii 12-14), duc la concentrații crescute de cortizol și la o modificare răspunsul la cortizol la descendenți. Nivelurile cronice crescute de cortizol sunt asociate cu un risc crescut de obezitate abdominală, hipertensiune arterială, diabet zaharat dependent de insulină și boli cardiovasculare.15-20
Cortizolul matern crește pe tot parcursul sarcinii, dar în mod normal, doar 10% -20% ajunge la făt datorită oxidării cortizolului la cortizon de către enzima 11beta-hidroxisteriod dehidrogenază tip II (11βHSD2) din placentă.21-23 Cortizonul poate fi metabolizat invers în cortizol .24 Enzima 11βHSD2 transformă, de asemenea, prednisolonul activ în metabolitul său inactiv prednison.25 În ciuda prezenței acestei enzime, copiii născuți de mame care utilizează prednison în timpul sarcinii ar putea fi expuși la concentrații mai mari de corticosteroizi în uter în cel puțin trei moduri diferite.
În primul rând, deoarece placenta nu este complet dezvoltată înainte de 12 săptămâni de gestație, în acea perioadă are loc difuzia pasivă a prednisolonului către făt.26 În al doilea rând, capacitatea enzimei 11βHSD2 poate fi depășită prin administrarea externă de corticosteroizi, rezultând 26 27 în disponibilitatea crescută a prednisolonului în placentă. În cele din urmă, activitatea 11βHSD2 este reglată în jos de factorul de necroză tumorală a citokinelor proinflamatorii (TNF), interleukina (IL) -1 și IL-6, care sunt crescute în tulburări autoimune cum ar fi artrita reumatoidă (RA), 26 28 ducând la scăderea inactivării și disponibilitate crescută a prednisolonului.
Expunerea la concentrații mai mari de corticosteroizi în uter poate influența dezvoltarea axei HPA fetale, cu feedback negativ redus datorită reducerii expresiei receptorului hipocampic al glucocorticoizilor. urmașii.2
De Steenwinkel și colab. 26 au raportat că copiii născuți de mame cu RA care au utilizat prednison în timpul sarcinii au avut niveluri mai ridicate de cortizol salivar la vârsta de aproximativ 7 ani, independent de activitatea bolii RA a mamei în timpul sarcinii.26 Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere cu semne fizice ale nivelurilor mai ridicate de cortizol. Principala limitare a acestui studiu este că analiza cortizolului a fost efectuată dintr-o singură zi de recoltare a probelor de salivă, care este o metodă utilă pentru a studia reactivitatea acută a axei HPA, dar nu este o reflectare bună a nivelurilor de cortizol pe termen lung.29 30
De atunci, o nouă metodă a devenit disponibilă pentru a măsura atât concentrațiile pe termen lung de cortizol, cât și de cortizon în părul scalp.31. Mai multe studii au arătat că aceasta este o metodă fiabilă, neinvazivă, de măsurare a cortizolului și cortizonului endogen, la adulți 32-35 și la copii.30 36 37 Părul cortizol este o expunere pe termen lung la cortizol.30 S-a demonstrat că copiii obezi au concentrații mai mari de cortizol în comparație cu copiii ne-obezi.24 30 În plus, într-o cohortă largă bazată pe populație, părul concentrațiile de cortizol au fost deja asociate cu indicele de masă corporală (IMC) și distribuția adversă a grăsimii corporale la copii la vârste mici (vârsta medie de 6 ani) .38 De asemenea, nivelurile de cortizol ale părului copiilor s-au dovedit a fi asociate cu stresul la intrarea în școală.37
Analiza cortizolului și cortizonului de păr ar putea oferi mai multe informații despre consecințele pe termen lung ale expunerii la prednison prenatale.
În studiul actual, am investigat dacă copiii cu expunere prenatală la prednison prezintă semne ale modificării activității axei HPA, reflectate de concentrațiile crescute de cortizol și cortizon ale părului, o compoziție corporală modificată (factori de risc pentru viitoare boli cardiovasculare și metabolice) sau tensiune arterială mai mare în comparație cu copiii fără expunere la prednison prenatală. În plus, deoarece citokinele proinflamatorii pot provoca o reglare descendentă a 11bHSD2 urmată de un transfer crescut de prednisolon la făt, am analizat asocierile dintre activitatea bolii materne RA în timpul sarcinii și măsurile de rezultat menționate anterior în copilărie.
Metode
Populația de studiu
Într-un studiu anterior26 care a arătat că expunerea prenatală la prednison a fost asociată cu concentrații crescute de cortizol în salivă la vârsta de aproximativ 7 ani, au fost incluși 42 de copii cu și 63 de copii fără expunere la prednison. Concentrațiile de cortizol de păr se corelează cu producția de cortizol salivar pe termen lung măsurată pe o perioadă de o lună.32 Prin urmare, pentru a dobândi suficientă putere în acest studiu prospectiv de cohortă, ne-am propus să includem un număr comparabil de participanți. În acest studiu, un număr de 56 de copii cu (doză de prednison ≥5 mg/zi, în cel puțin 2 trimestre de sarcină) și 61 de copii fără expunere la prednison prenatală născuți la femei cu RA, cu vârsta de 515 ani, au fost incluși între 2014 și 2018.
În primul rând, au fost incluși copiii născuți de femei care au participat la studiul Ameliorarea artritei reumatoide induse de sarcină (PARA), un studiu prospectiv național de cohortă asupra RA și sarcinii și mai departe din Olanda.39 Studiul PARA a fost descris în detaliu în altă parte.39 În studiul PARA, pacienții cu RA care îndeplineau criteriile revizuite din 1987 ale Colegiului American de Reumatologie40 cu dorința de a concepe sau deja însărcinate, au fost înrolați între 2002 și 2008 (ultima vizită în 2010).