Apărarea hormonală neidentificată împotriva creșterii în greutate
Jens Lund
Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca
Camilla Lund
Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca
Thomas Morville
Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca
Christoffer Clemmensen
Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca
Abstract
Biologia umană a evoluat pentru a menține grăsimea corporală într-un interval care susține supraviețuirea. În ultimii 25 de ani, biologii obezității au descoperit aspecte cheie ale fiziologiei care împiedică scăderea masei grase. În schimb, mecanismele care contracarează expansiunea excesivă a adiposului sunt în mare parte necunoscute. Dovezi care datează din anii 1950 sugerează existența unei molecule transmise de sânge care se apără împotriva creșterii în greutate. În acest articol, discutăm cercetările care susțin un „factor neidentificat de supraalimentare” și modele care explică rolul său în controlul greutății corporale. Dacă există, dezvăluirea identității acestui factor ar putea pune capăt unei enigme de lungă durată a reglementării echilibrului energetic și ar facilita o descoperire atât de necesară în tratamentul farmacologic al obezității.
Obezitatea și rădăcinile ei biologice
O interacțiune complexă între factorii genetici și epigenetici aleatori și factorii sociali și de mediu determină grăsimea umană. În medii restrictive, adică în medii în care este necesară o cheltuială ridicată de energie pentru a obține puține alimente sărace în calorii, variația greutății corporale este scăzută pur și simplu pentru că un echilibru energetic negativ subcronic împiedică persoanele predispuse la obezitate să se îngrășeze. În schimb, mediile obezogene sunt caracterizate de disponibilitatea ridicată a alimentelor hiperpalabile și sunt necesare eforturi fizice minime pentru a obține următoarea masă densă de calorii. Astfel de medii relevă (1) părți ale populației care sunt predispuse genetic la obezitate (predispuse la obezitate), (2) indivizi care îmbracă doar o cantitate moderată de masă grasă (intermediară) și (3) indivizi care au moștenit o „ avantaj ”care le permite să rămână slabe (rezistente la obezitate).
Între granițele biologice: Cum mențin mamiferele o greutate corporală stabilă?
În ciuda variațiilor mari ale consumului zilnic de alimente și ale activității fizice, greutatea corporală rămâne destul de stabilă pe tot parcursul maturității [10]. Dacă se ia în considerare câte tone de alimente ingerăm în timpul vieții mijlocii, cei aproximativ 10 kg câștigați adesea în acest interval de timp reprezintă o „eroare” energetică de aproximativ 0,2% [11]. Această precizie remarcabilă indică faptul că greutatea corporală se află sub reglementare autonomă, o noțiune susținută de studii pe animale. De exemplu, atunci când șobolanii sunt hrăniți cu diete diluate în energie sau sunt tratați în moduri care le cresc rata metabolică, aceștia răspund prin creșterea aportului de alimente într-o măsură care să le apere greutatea corporală normală [12]. În schimb, atunci când sunt forțați într-un echilibru energetic pozitiv prin infuzie de calorii lichide, fie prin gavaj, fie prin tuburi gastrice implantate, animalele compensează prin scăderea aportului voluntar de alimente [13-17]. Mai mult, hrănirea voluntară se oprește complet dacă cantitatea de calorii perfuzate este suficient de mare. Ceea ce este și mai frapant este că, odată ce încetează supraalimentarea forțată, hipofagia continuă până când greutatea corporală a revenit la valoarea inițială [13,14]. Potența acestui răspuns este ilustrată de 2 maimuțe rhesus care au răspuns la supraalimentarea prelungită prin ingerarea de alimente timp de până la 35 de zile [13].
Aceste constatări sugerează cu tărie că echilibrul energetic global este realizat printr-un sistem de feedback homeostatic care să asigure consumul de energie cu cheltuielile. Cercetările asupra acestui aspect al fiziologiei mamiferelor au decolat la mijlocul secolului al XX-lea [18], iar studiile leziunilor la rozătoare au evidențiat rapid hipotalamusul ca o componentă crucială a acestui sistem [19]. Această lucrare a fost urmată de o serie de studii de „parabioză” în care șobolanii erau conectați chirurgical între ei, creând o circulație comună [20]. Aceste experimente nu numai că au furnizat dovezi ale existenței unui semnal de sațietate circulantă, dar au favorizat și teoria lipostatică a lui Kennedy [21] conform căreia un semnal transmis de sânge din țesutul adipos informează creierul cu privire la mărimea depozitelor de grăsime [22,23]. Identificarea acestui factor s-a dovedit însă o sarcină destul de dificilă, iar purificările biochimice inițiale ale extractelor adipoase nu au oferit prea multe informații [24]. În schimb, era biologică moleculară emergentă de la sfârșitul anilor 1980 a oferit primul indiciu că un transcript specific a fost indus preferențial în țesutul adipos al animalelor supraalimentate [14]; mai târziu, această lucrare a culminat cu identificarea leptinei ca un maestru-regulator endocrin al homeostaziei greutății corporale [25,26].
Descoperirea reper a leptinei a accelerat cercetarea bazei neuroendocrine a consumului de alimente. La începutul secolului al XXI-lea, un model influent a descris leptina ca un semnal de satietate pe termen lung care controlează aportul de energie în concordanță cu hormonii cu acțiune scurtă eliberați din intestin la ingestia meselor [27] și, foarte curând după aceea, grelina a fost raportat a fi un semnal esențial transmis de sânge care protejează împotriva unui echilibru energetic negativ [28]. Acest model conceptual este în concordanță cu teoria populară a set-point-ului, care afirmă că greutatea corporală se află sub o reglementare biologică strictă și că orice modificare a masei adipoase va fi compensată prin ajustări ale consumului și cheltuielilor de energie, provocând o revenire rapidă la „ set ”nivel de adipozitate [29]. Dacă există într-adevăr un sistem de reglementare atât de puternic, masa de grăsime nu ar trebui să fie afectată de diferite evenimente din viață, cum ar fi începerea facultății sau căsătoria. Dar circumstanțe ca acestea modifică adipozitatea în multe cazuri, subliniind o limitare majoră a acestui model [29].
Acest model simplificat sugerează că mecanismele homeostatice protejează împotriva perturbărilor de greutate în ambele direcții. Hormonul leptin derivat din grăsime joacă un rol cheie în menținerea punctului de „intervenție mai mică” ca răspuns la restricția calorică. Dimpotrivă, un „factor neidentificat de supraalimentare” a fost ipotezat pentru a contracara starea supraalimentată din jurul punctului de intervenție superior. Pentru factorii deja bine descriși implicați în reglarea greutății corporale, consultați referințele [7,34]. EE, cheltuieli energetice; EI, aport de energie.