Analogii peptidei-1 de tip glucagon împotriva creșterii în greutate induse de antipsihotice potențial fiziologic
Abstract
fundal
Creșterea în greutate indusă de antipsihotice constituie o problemă clinică majoră nerezolvată care poate fi în cele din urmă asociată cu reducerea speranței de viață cu 25 de ani. Supraponderalitatea este asociată cu deteriorarea creierului, declinul cognitiv și calitatea scăzută a vieții, factori care sunt deja compromis la pacienții cu greutate normală cu schizofrenie.
Aici prezentăm strategiile actuale împotriva creșterii în greutate induse de antipsihotice și descriem efectele periferice și cerebrale ale hormonului intestinal peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Mai mult, luăm în considerare similitudinile schimbărilor cerebrale dintre schizofrenie și pacienții supraponderali.
Discuţie
Intervențiile actuale împotriva creșterii în greutate induse de antipsihotice nu facilitează o scădere substanțială și durabilă în greutate. Analogii GLP-1 utilizați în tratamentul diabetului de tip 2 sunt asociați cu o scădere semnificativă și susținută a greutății la pacienții supraponderali. Efectele potențiale ale tratamentului pacienților cu schizofrenie cu creștere în greutate indusă de antipsihotice cu analogi GLP-1 sunt discutate.
Concluzii
Propunem că tratamentul adjuvant cu analogii GLP-1 poate constitui un nou mod de a trata și preveni deficiențele metabolice și cerebrale la pacienții cu schizofrenie cu creștere în greutate indusă de antipsihotice. Cercetările clinice care susțin această idee sunt extrem de justificate.
fundal
Schizofrenia este o boală cerebrală severă și eterogenă cu o prevalență de aproximativ 0,5% în populația lumii [1]. Antipsihoticele constituie piatra de temelie în tratamentul schizofreniei. În același timp, o mare parte a excesului de mortalitate la pacienții cu schizofrenie poate fi atribuită efectelor secundare metabolice induse de antipsihotice [2]. Prevalența supraponderabilității (indicele de masă corporală (IMC) ≥25 kg/m 2) și a obezității (IMC ≥30 kg/m 2) a fost estimată la aproximativ 60% în rândul pacienților cu schizofrenie [3] comparativ cu mai puțin de 20 până la 30% la populația generală [4-7]. În consecință, pacienții cu schizofrenie pot pierde 25 sau mai mulți ani de speranță de viață, majoritatea acestui exces în decesele premature fiind atribuit bolilor cardiovasculare legate de obezitate și nu suicidului [2, 8].
Atât factorii genetici, cât și cei de mediu contribuie la această comorbiditate pronunțată între schizofrenie și supraponderalitate [9, 10]. Dintre acestea din urmă, medicamentele antipsihotice și, în special, antipsihoticele de a doua generație (SGA) joacă un rol esențial [11, 12]. În special, clozapina și olanzapina sunt asociate cu creșterea în greutate excesivă (până la 2 kg pe lună) [13, 14], dar și metabolismul glucozei și al lipidelor este afectat într-un grad diferit [15, 16]. Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), care este o complicație frecvent cunoscută a obezității, poate fi, de asemenea, un posibil efect secundar al tratamentului cu medicamente antipsihotice și s-a observat o prevalență ridicată a NAFLD la pacienții cu schizofrenie [16]. Astfel, în contextul clinic actual, tratamentul antipsihotic optim este adesea compromis din cauza creșterii în greutate indusă de antipsihotice și a „dismetabolismului”.
Obezitatea este considerată cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea dislipidemiei, diabetului, bolilor cardiovasculare și, în cele din urmă, a decesului prematur [17]. De asemenea, obezitatea este asociată cu stigmatizarea și calitatea vieții compromise [18, 19]. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, schizofrenia este una dintre cele șapte boli cele mai invalidante, măsurată în „anii trăiți cu dizabilități” la copiii cu vârste cuprinse între 15 și 44 de ani, în timp ce diabetul este numărul 20 [20]. Comorbiditatea dintre schizofrenie și obezitate este susceptibilă să afecteze în continuare calitatea vieții și să scurteze durata de viață. Mai mult, costurile medicale pentru persoanele obeze (fără comorbiditate psihiatrică) sunt cu 30% mai mari decât cele ale persoanelor cu greutate normală [21]. În consecință, inițiativele de promovare a unei greutăți mai sănătoase vor avea, de asemenea, beneficii economice pentru sănătate [22].
Următoarea secțiune începe prin evidențierea strategiilor actuale împotriva creșterii în greutate induse de antipsihotice și prin descrierea atât a efectelor periferice, cât și a celor cerebrale ale hormonului intestinal glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Apoi, explicăm similitudinile schimbărilor cerebrale între schizofrenie [23] și pacienții supraponderali [24]. În cele din urmă, propunem că tratamentul adjuvant cu un analog GLP-1 este promițător ca metodă nouă de tratare a deficiențelor metabolice și cerebrale la pacienții cu schizofrenie cu creștere în greutate indusă de antipsihotice.
Discuţie
Intervenții actuale împotriva creșterii în greutate induse de antipsihotice
În special, toate intervențiile actuale sunt neutre din punct de vedere al greutății. Acesta este cazul, deoarece o intervenție de reducere a greutății poate masca o creștere netă în greutate (de exemplu, o pierdere în greutate raportată de 4 kg se poate baza pe o creștere în greutate de 2 kg în grupul de intervenție comparativ cu o creștere în greutate de 6 kg în grupul placebo [28]). Scăderea în greutate absolută, controlată cu placebo, a fost realizată numai prin intervenții care necesită resurse, care includ diete stricte și pregătire fizică intensivă în rândul pacienților spitalizați [29] sau în perioade scurte de tratament (≤12 săptămâni) [30].
În populația generală, tratamentul obezității cuprinde adesea o combinație de dietă, exerciții fizice, modificarea rutinelor zilnice și medicamente [31]. În prezent, orlistat (un inhibitor al lipazei), sibutramina (un inhibitor al recaptării serotoninei-norepinefrinei) și simpatomimetice sunt singurele medicamente aprobate cu indicația obezitate [32]. Chirurgia bariatrică (de exemplu, operația de by-pass gastric) este cel mai eficient mod de a obține o pierdere în greutate de durată. Cu toate acestea, această intervenție nu este lipsită de risc și, prin urmare, este indicată doar la pacienții selectați (de exemplu, obezitate morbidă (IMC ≥40 kg/m 2)) [33].
Astfel, există o nevoie urgentă de strategii de tratament mai bune, precum și o înțelegere mai profundă a consecințelor fiziologice ale creșterii în greutate și a efectelor secundare metabolice asociate cu medicamentele antipsihotice. O astfel de strategie poate implica efectele analogilor GLP-1 disponibili în prezent.
Fiziologie GLP-1 și tratament bazat pe GLP-1
GLP-1 este un hormon peptidic intestinal sintetizat în celulele L endocrine din mucoasa intestinală. GLP-1 este secretat în circulație după consumul de alimente. În pancreas, GLP-1 stimulează secreția de insulină indusă de glucoză (un hormon incretinic) și inhibă secreția de glucagon, contribuind astfel în mod substanțial la menținerea homeostaziei glucozei [34]. Activarea atât a receptorilor periferici GLP-1, cât și a receptorilor GLP-1 din sistemul nervos central reduce pofta de mâncare și aportul de alimente, asigurând astfel că greutatea corporală este menținută. În conformitate cu aceste observații, s-au dezvoltat analogi GLP-1 pentru tratamentul diabetului de tip 2 (în general scăderea HbA1c cu aproximativ 1%). O meta-analiză recentă a studiilor la pacienții obezi (cu și fără diabet de tip 2) a demonstrat că ≥ 20 de săptămâni de tratament cu un analog GLP-1 (comparativ cu alte medicamente antidiabetice, inclusiv metformina) au indus o pierdere în greutate de 3 kg [35] ]. Deoarece strategiile anterioare de tratament antidiabetic sunt în general asociate cu creșterea în greutate, efectul de reducere a greutății analogilor GLP-1 poate fi de o importanță vitală în tratamentul diabetului de tip 2.