Analogii GIP optimizați promovează scăderea greutății corporale la șoareci prin agonism GIPR, nu prin antagonism -
Agoniștii receptorilor GIP rafinați din punct de vedere structural și diversificați în mod constant greutatea corporală la șoarecii DIO.
Reducerea greutății corporale a agoniștilor receptorilor GIP este menținută la șoarecii GLP-1R -/-, dar abolită la șoarecii GIPR -/-.
Agonismul receptorilor GIP promovează scăderea greutății corporale prin mecanismul de ingestie de alimente.
Un antagonist complet puternic al receptorilor GIP cu acțiune îndelungată nu scade greutatea corporală la șoarecii DIO.
Abstract
Obiectiv
Analogii GIP îmbunătățiți structural au fost dezvoltați pentru a determina cu exactitate dacă agonismul sau antagonismul receptorului GIP (GIPR) scade greutatea corporală la șoarecii obezi.
Metode
O serie de analogi GIP pe bază de peptide, incluzând agoniști din punct de vedere structural și un antagonist cu acțiune îndelungată, au fost generate și caracterizate in vitro folosind teste funcționale în sistemele celulare care supraexprimă receptorii umani și de la șoareci. Acești analogi au fost caracterizați in vivo la șoareci DIO după dozarea acută pentru efectele asupra controlului glicemic și după dozarea cronică pentru efectele asupra greutății corporale și aportului alimentar. Studiile de hrănire pereche și calorimetria indirectă au fost utilizate pentru a studia mecanismul de scădere a greutății corporale. Șoarecii congenitali Gipr -/- și Glp1r -/- DIO au fost folosiți pentru a investiga selectivitatea agoniștilor și pentru a atribui farmacologia efectelor mediate de GIPR.