Acid ursodeoxicolic - efecte adverse și interacțiuni medicamentoase - Hempfling - 2003 - Alimentar

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

Siguranța medicamentelor, Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

Siguranța medicamentelor, Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

rezumat

fundal: Acidul ursodeoxicolic este utilizat din ce în ce mai mult pentru tratamentul bolilor hepatice cronice colestatice. Se pare că este în general bine tolerat, dar lipsește o analiză sistematică a siguranței medicamentelor.

Scop: Deoarece datele experimentale sugerează un rol al acizilor biliari în reglarea metabolismului hepatic al medicamentului atât la nivel transcripțional, cât și post-transcripțional, literatura a fost examinată pentru reacțiile adverse la medicamente și interacțiunile medicamentoase legate de acidul ursodeoxicolic.

Metode: O revizuire sistematică a literaturii a fost efectuată folosind o strategie de căutare rafinată pentru a evalua efectele adverse ale acidului ursodeoxicolic și interacțiunile acestuia cu alte medicamente.

Rezultate: Acidul ursodeoxicolic a cauzat diaree la o proporție mică de pacienți. Reacțiile cutanate rare s-au datorat mai degrabă adjuvanților medicamentelor decât substanței active. Decompensarea cirozei hepatice a fost raportată după administrarea acidului ursodeoxicolic în cazuri individuale de ciroză biliară primară în stadiu final. Au fost observate întâmplător dureri abdominale recurente în cadranul superior drept. Absorbția acidului ursodeoxicolic a fost afectată de colestiramină, colestimidă, colestipol, hidroxid de aluminiu și smectită. S-au raportat interacțiuni medicamentoase metabolice pentru substraturile citocromului P4503A, ciclosporină, nitrendipină și dapsonă.

Concluzii: Acidul ursodeoxicolic este în general bine tolerat. Interacțiunile de absorbție a medicamentelor cu rășinile schimbătoare de anioni merită luate în considerare. Este de așteptat interacțiuni metabolice cu compuși metabolizați de citocromul P4503A.

Introducere

Acidul biliar dihidroxi, acid ursodeoxicolic (UDCA), este utilizat din ce în ce mai mult pentru tratamentul bolilor hepatice cronice colestatice, iar efectele sale farmacodinamice au fost revizuite în detaliu recent. 1-5 UDCA a fost identificat ca un constituent major al bilei uscate a ursului negru chinez în urmă cu 75 de ani6 și a fost folosit de secole în medicina chineză. 7 Efectele benefice asupra testelor hepatice serice în tulburările colestatice umane au fost publicate pentru prima dată în literatura occidentală cu mai puțin de 20 de ani în urmă. 8-10 Astăzi, eficacitatea UDCA a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cirozei biliare primare, 11-16 calculi biliari de colesterol 17-19 și pentru profilaxia calculilor biliari la pacienții obezi supuși unei reduceri rapide a greutății. 20, 21 În plus, au fost raportate efecte benefice ale tratamentului cu UDCA în colangita sclerozantă primară, 22-25 colestază intrahepatică a sarcinii, 26, 27 boli hepatice în fibroza chistică, 28, 29 boli hepatice pediatrice, cum ar fi colestază intrahepatică familială progresivă, 30 Sindromul Alagille, 31 atrezie biliară, 32 boli hepatice asociate nutriției parenterale totale, 33 boli hepatice cronice ale grefei - vs. - gazde 34, 35 și unele forme de boli hepatice induse de medicamente. 36

La pacienții cu boală hepatică colestatică, îmbogățirea biliară a UDCA este mai mică, iar nivelurile serice sunt mai mari decât la subiecții cu funcție hepatică normală. 44-49 Absorbția intestinală redusă, împreună cu absorbția afectată a acidului biliar hepatocelular, secreția canaliculară redusă și efluentul ulterior de acid biliar pe membrana basolaterală, contribuie la aceste modificări. 38 În colestază, crește excreția renală a UDCA și a conjugaților săi. 47, 48

UDCA este considerat un medicament bine tolerat. Nu au fost raportate probleme de siguranță în primii ani de utilizare clinică la pacienții cu boală de calcul biliar. 50 Deși expunerea pacientului a crescut substanțial în ultimii ani din cauza indicației suplimentare a cirozei biliare primare, o analiză detaliată a siguranței medicamentelor UDCA nu este disponibilă în literatura științifică. Dovezi experimentale recente au sugerat că UDCA și alți acizi biliari influențează diverse funcții ale celulelor hepatice, inclusiv biotransformarea prin intermediul enzimelor citocromului P450 (CYP) atât la nivel transcripțional, cât și post-transcripțional. În special, UDCA sa dovedit a fi un inductor al subfamiliei CYP3A. 51-54 Prin urmare, am efectuat o analiză sistematică, computerizată, a profilului de siguranță al UDCA, acoperind perioada 1991 - 2003, în care UDCA a fost administrată tot mai mult la pacienții cu boală hepatică colestatică.

Metode

rezultate si discutii

Efecte adverse

Nu au fost raportate efecte adverse grave ale administrării UDCA în studiile clinice controlate timpuriu la pacienții cu boală de calcul biliar, 56-59 sau în studiile pe termen lung, la scară largă, controlate cu placebo, la pacienții cu boală hepatică colestatică. 11-14, 16 O recenzie recentă Cochrane asupra UDCA în ciroza biliară primară a arătat că nu a existat o creștere semnificativă a evenimentelor adverse totale sau a evenimentelor adverse severe în 10 studii clinice controlate. 60 Un singur efect advers grav la 990 de pacienți cu ciroză biliară primară a fost identificat de grupul Cochrane. 60 Acest pacient a fost retras din tratamentul UDCA din cauza unui episod recurent de anemie hemolitică. 61 Cu toate acestea, Coombs - anemie hemolitică pozitivă a fost deja diagnosticată și tratată la acest pacient cu 5 ani înainte de includerea în studiul UDCA. După 6 luni de tratament UDCA, a fost diagnosticat un nou episod de anemie hemolitică, tratamentul UDCA a fost oprit și steroizii au fost administrați timp de 4 luni. Tratamentul cu UDCA a fost reintrodus anul următor, iar pacienta nu a prezentat efecte secundare la UDCA până la moartea ei după alți 12 ani (P. M. Battezzati, comunicare personală, 2003). Potrivit investigatorului clinic, acest eveniment advers grav nu a fost aparent legat de medicamentul studiat. 62

Tulburări gastrointestinale. Diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers în timpul tratamentului cu UDCA la pacienții cu afecțiuni biliare și a fost raportată la o incidență de 2-9%. 50, 63-65 La pacienții cu ciroză biliară primară, diareea a fost rar observată și a fost raportată doar incidental în trei din cinci studii la scară largă. 12, 14, 16 Se poate aștepta o incidență crescută a diareei de către UDCA în tratamentul pacienților cu colangită sclerozantă primară și boli inflamatorii intestinale. Două studii au raportat diaree severă la unul din șase și doi dintre cei 18 pacienți cu boală inflamatorie intestinală în timpul tratamentului cu UDCA. Diareea sa oprit imediat după încetarea administrării UDCA la acești pacienți. 22, 66 Nu a fost documentată nicio diaree în cel mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo, pentru tratamentul colangitei sclerozante primare cu UDCA, care a inclus 102 pacienți. 24 Originea diareei după administrarea UDCA este neclară. Cu toate acestea, conversia bacteriană a UDCA în acid chenodeoxicolic, care spre deosebire de UDCA este un secretagog puternic în colon, poate contribui la acest efect secundar.

Durerea abdominală în cadranul superior drept a fost raportată la doi pacienți cu ciroză biliară primară după administrarea UDCA. Simptomele au reapărut după reexpunere. 67 Au fost raportate, de asemenea, dureri abdominale și diaree la un pacient tratat cu UDCA cu ciroză biliară primară care a participat la un studiu canadian. 12 Durerea abdominală, flatulența și diareea au fost observate la nouă din 99 de pacienți care au primit UDCA și șase din 93 de pacienți cărora li s-a administrat placebo într-un studiu multi-centru spaniol. 16