Utilizarea unui echilibru de masă pentru a determina pierderea potenței în timpul producției unui amestec farmaceutic
Michael B. Mackaplow
Științe globale de formulare-solide, cercetare și dezvoltare farmaceutică globală, laboratoare Abbott, 200 Abbott Park Road, departament. R4P7, Bldg AP31-4, Abbott Park, Illinois 60064 SUA
Abstract
INTRODUCERE
O operație unitară obișnuită în fabricarea formelor de dozare orale solide farmaceutice este producerea unui amestec de pulbere/granule „activ”. Din punct de vedere chimic, amestecul activ constă dintr-un amestec de ingredient farmaceutic activ (API) și unul sau mai mulți excipienți. Excipienții sunt biologic inerți, dar pot servi drept diluanți medicamentoși, pot îmbunătăți fluxul de pulbere, pot controla eliberarea API in vivo etc. În funcție de forma de dozare finală, acest amestec poate fi comprimat în tablete, umplut în capsule sau, în cazul unei formulări „stropite”, neprelucrat în continuare. În toate cazurile, analiza amestecului activ intermediar afectează analiza formei de dozare finale.
O altă cauză potențială a reducerii potenței amestecului este uscarea în pat fluidizat (6), care este frecvent utilizată pentru a usca intermediarii farmaceutici umezi. Această operație de unitate implică suflarea aerului încălzit printr-un pat de pulbere umed. Adesea, dimensiunea particulelor API este mai mică decât cea a celorlalți excipienți. Este mai probabil ca particulele mai mici să fie antrenate în fluxul de aer ascendent mai mult timp (9), aderând la filtrele din partea superioară a uscătorului, cuprinzând astfel o fracțiune mai mare din materialul pierdut prin pungile de filtrare.
În situațiile în care procesul de fabricație a produselor medicamentoase duce în mod constant la o reducere a potenței, se poate adăuga o depășire a API pentru a compensa pierderile procesului. Cele mai recente îndrumări ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente care abordează acest lucru, ICH Q8 Pharmaceutical Development (10), permit în continuare adăugarea unui excedent. Cu toate acestea, aceste îndrumări, precum și cea mai recentă versiune de actualizare (11), subliniază importanța înțelegerii „spațiului de proiectare” al procesului, definit ca gama de parametri ai procesului produsul de randament cu atribute critice acceptabile ale calității produsului, cum ar fi potența . Acest lucru sugerează importanța crescândă a înțelegerii relației dintre atributele măsurabile ale procesului și modificările potenței amestecului.
TEORIE
Considerăm producerea unei pulberi/granule „active” folosind următorul tren de proces: granulare umedă → dezaglomerare/descărcare (trecerea granulelor umede printr-un ecran grosier de moară pentru a sparge „bucăți” mari) → uscare în pat fluidizat → cernere/frezare → amestecare. Tabelul I arată bilanțul de masă pentru fiecare unitate de operație. Pierderile de masă sunt împărțite în pierderi preconizate (adică apă în timpul uscării în pat fluidizat), pierderi neintenționate având „potența corectă” (reprezentativă a solidelor totale din proces, de exemplu, granule umede care rămân în vasul de amestecare) și neintenționate pierderile care sunt „subpotente” sau „superpotente” (de exemplu, pulberi îmbogățite cu API antrenate în aerul de evacuare al uscătorului cu pat fluidizat). În scopul analizei echilibrului de masă pentru a determina modificările de potență a solidelor, împărțim acest set de etape de proces în două grupe: (1) Granulare umedă → Frezare și (2) Amestecare. Frezarea este aleasă deoarece înregistrările loturilor de fabricație sunt adesea scrise cu granulare umedă, dezaglomerare, uscare și cernere/frezare împreună într-o singură secțiune, greutatea materialului fiind măsurată numai după cernere/frezare. Este, de asemenea, o etapă fiabilă pentru a măsura potența solidelor, deoarece apa adăugată a fost îndepărtată, iar granulele măcinate sunt relativ omogene.
Tabelul I
Bilanț de masă pentru fiecare operație de unitate
| Procesul de intrare | Excipienți | Granule umede, aglomerate | Granule umede, dezaglomerate | Granule uscate, netivite | Excipienți extragranulari |
| API | |||||
| Apă | Granule uscate, măcinate | ||||
| Pierderi intenționate | NICI UNUL | NICI UNUL | Apă (antrenată în aer) | NICI UNUL | NICI UNUL |
| Pierderi neintenționate: Super sau subpotent | Pierderi nereprezentante de pulbere în timpul amestecului uscat | NICI UNUL | Solidele nereprezentative antrenate în aerul de ieșire al uscătorului | Pierderi nereprezentante de solide în timpul cernerii/frezării | Pierderi nereprezentante de solide în timpul procesării (adică - absorbția API cu sarcină redusă a medicamentului pe suprafața blenderului) |
| Pierderi neintenționate: potența corectă | Pierderea reprezentativă a pulberii în timpul amestecului uscat | Granulele umede s-au pierdut după procesare | Solidele reprezentative antrenate în aerul de ieșire al uscătorului | Pierderi reprezentative de solide în timpul cernerii/frezării | Amestecați post-procesarea pierdută |
| Granulele umede s-au pierdut după procesare | Granulele uscate s-au pierdut după procesare | Granulele măcinate s-au pierdut după procesare |