Urmărind cinci întrebări pentru medicina personalizată a lui Mendel - Joyner - 2014 - The Journal of Physiology

Departamentul de Anestezie, Clinica Mayo, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, SUA

autorul corespunzator M. J. Joyner: Clinica Mayo, Departamentul de Anestezie, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, SUA. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Clinica Mayo, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, SUA

Departamentul de Anestezie, Clinica Mayo, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, SUA

Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Clinica Mayo, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, SUA

Abstract

Introducere

De asemenea, este important să subliniem, înainte de a continua, că conceptul de genă este anterior ADN-ului și a fost inițial definit sau presupus a fi ceva cu un efect fenotipic la nivel înalt în sine (Johannsen, 1911; Gerstein și colab. 2007; Edwards, 2011). Astfel, pare rezonabil să susținem că, din moment ce estimările de eritabilitate statistică timpurie ale lui Galton - Fisher erau ridicate, atunci „genele” în sensul pre ADN conduceau ereditatea. Ar trebui, de asemenea, să subliniem că definiția schimbătoare de-a lungul anilor „ceea ce este o genă” la versiunea actuală centrată pe ADN poate să fi contribuit, de asemenea, la o viziune prea simplificată a relației genotip - fenotip, așa cum se aplică ADN-ului. Problemele asociate cu această viziune prea simplificată au fost apoi susceptibile de a fi amplificate de așa-numita Dogmă Centrală a Biologiei Moleculare care susține că transferul de informații de la ADN la proteine și prin extinderea fenotipului este în esență o stradă cu sens unic (Crick, 1970). Astfel, estimările de eritabilitate statistică și abordările fundamentale pentru realizarea acestora au rămas similare de-a lungul multor ani, în timp ce conceptul de genă s-a schimbat dramatic.

Observațiile și estimările precum acești genetici au stimulat să creadă că un număr potențial mare de alele intra și inter-locus sunt responsabile pentru variația fenotipică a trăsăturilor complexe, iar această căutare a continuat pe măsură ce definiția genei a devenit ADN-centrică (pentru perspectivă vezi Fisher, 1919 și Edwards, 2011).

Dacă sprijinul cercetării continuă la niveluri viguroase, este greu de imaginat că știința genomică nu va dezvălui curând misterele factorilor ereditari în bolile de inimă, cancerul, diabetul, bolile mintale și o serie de alte afecțiuni.

Cu toate acestea, pentru ca viziunea liniară a medicinei personalizate prezentată la începutul acestui eseu să funcționeze pentru bolile comune, se pare că trebuie îndeplinite trei criterii. În primul rând, trebuie identificată o variantă genetică clar identificabilă sau o cale asociată legată în mod clar de o boală. În al doilea rând, această variantă trebuie să poată fi modificată sau acționată de o intervenție preventivă sau terapeutică. În al treilea rând, atunci când astfel de informații sunt disponibile pacienților, clinicienilor individuali și sistemelor de îngrijire a sănătății le vor folosi într-un mod rațional pentru a reduce riscul de boală și/sau pentru a îmbunătăți luarea deciziilor terapeutice. Având aceste comentarii introductive ca fundal, acum ridicăm cinci întrebări pentru domeniul general al medicinei personalizate.

Care este starea actuală a relației genotip - fenotip?

Parantetic, mai multe genotipuri rare au apărut ca cauzele clare ale afecțiunilor medicale catastrofale. Un bun exemplu este cardiomiopatia hipertrofică potențial letală și alte afecțiuni aritmogene care ucid de obicei sportivi tineri aparent sănătoși cu avertisment mic sau deloc. Spre deosebire de speranța timpurie că doar câteva variante necinstite ar fi responsabile pentru aceste condiții, au apărut un număr imens de mutații private (Landstrom & Ackerman, 2010). Mai important, nu toți purtătorii genotipului potențial letal manifestă fenotipul de îngrijorare, evidențiind problema generală a penetranței variabile pentru medicina predictivă pe baza informațiilor genotipice. La indivizii neafectați, probabil că sunt angajate alte căi de protecție sau redundante care fie țin sub control expresia variantei potențial letale, fie o contracarează în alte moduri pentru a atenua letalitatea. Căile moleculare implicate în această atenuare ar putea include transcrierea necodificatoare, modul în care căile interacționează ca rețele și rolul aproape inevitabil al mecanismelor epigenetice.

Într-o notă mai pozitivă, mutațiile rare și, în general, private ar putea explica unele cazuri extreme de longevitate extremă, dar, așa cum este cazul fenotipurilor care sunt susceptibile de a avea cauze complexe, explicațiile genetice clare pentru longevitatea extremă sunt evazive (Christensen și colab. 2009; Sebastiani & Perls, 2012). Astfel, pentru cele mai frecvente boli netransmisibile, înțelegerea rolului variației genotipice ca factor principal al fenotipului rămâne o provocare importantă (Ganesh și colab. 2013). O posibilitate este că rolul variației genotipice în bolile comune netransmisibile este în esență copleșit de factori de mediu, culturali și comportamentali (Marmot și Syme, 1976).