Un rol central pentru mTOR în homeostazia lipidelor

Dudley W. Lamming

1 Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge MA 02142, SUA; Departamentul de Biologie, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Howard Hughes Medical Institute, MIT, Cambridge, MA 02139, SUA; Broad Institute of Harvard și MIT, Seven Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, SUA; Institutul David H. Koch pentru cercetarea integrativă a cancerului la MIT, Cambridge, MA 02139, SUA

David M. Sabatini

rezumat

Calea de semnalizare mTOR reglează multe procese metabolice și fiziologice fundamentale, inclusiv metabolismul lipidelor. Explorăm descoperirile recente privind rolul mTOR în homeostazia lipidelor, cu accent pe descoperirile recente din modele in vivo cu privire la rolul mTORC2 în lipoliză, lipogeneză și adipogeneză.

O introducere în mTOR

Ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR) este o proteină kinază serină/treonină asemănătoare PI3K, care este conservată în toate eucariotele. mTOR se găsește în două complexe, fiecare cu componente proteice distincte, precum și substraturi. Complexul mTOR 1 (mTORC1), care este extrem de sensibil la rapamicină, reglează procese precum biogeneza ribozomală, traducerea dependentă de capac, biogeneza lizozomală și autofagia prin substraturi care includ S6K, 4E-BP1, TFEB1 și Ulk1. Activitatea mTORC1 este reglementată parțial de familia Rag a GTPazelor, care promovează localizarea mTORC1 către lizozom ca răspuns la aminoacizi și glucoză. La lizozom, mTORC1 este activat de Rheb legat de GTP, care este el însuși reglementat de complexul de scleroză tuberoasă (TSC 1/2) ca răspuns la semnalizarea AMPK, oxigen și factor de creștere. Complexul mTOR 2 (mTORC2), care este rezistent la tratamentul acut cu rapamicină, dar poate fi perturbat prin tratamentul cronic cu rapamicină în cultura țesuturilor, precum și in vivo, este sensibil la semnalizarea factorului de creștere și reglează țintele în aval de receptorul pentru insulină/IGF-1 prin intermediul substraturi care includ Akt, SGK și PKCα. Pentru un tratament mai complet al reglării semnalizării mTOR ca răspuns la substanțe nutritive, trimitem cititorul la o revizuire cuprinzătoare recentă (Laplante și Sabatini, 2012).

În ultimii ani, s-a observat o explozie de interes asupra căii de semnalizare mTOR, stimulată în mare parte de constatarea că inhibarea semnalizării mTORC1 poate crește în mod semnificativ durata de viață și poate proteja de bolile legate de vârstă la modelele de șoarece (revizuite în (Lamming și colab.)., 2013)). Modelele de șoareci modificate genetic s-au adăugat în mod semnificativ la înțelegerea noastră a rolului mTOR în fiziologia mamiferelor. Este clar că semnalizarea mTOR reglează homeostazia lipidelor, deoarece tratamentul rozătoarelor sau al oamenilor cu rapamicină duce la hiperlipidemie și hipercolesterolemie. Această minireview se va concentra pe rolul mTORC1 și mTORC2 în fiziologia lipidelor (Figura 1A).

mTOR în homeostazia lipidică. A) Un model al acțiunilor mTORC1 și mTORC2 în metabolismul lipidelor, inclusiv adipogeneza, lipogeneza și lipoliza. mTORC1 controlează, de asemenea, ketogeneza, care poate avea o relație reciprocă cu lipogeneza, prin NCoR1, dar mecanismul exact prin care reglează NCoR1 este necunoscut. Mecanismul prin care mTORC2 reglează lipogeneza și lipoliza nu sunt, de asemenea, cunoscute în prezent, deși Akt poate fi implicat în reglarea lipogenezei. B) Secțiuni reprezentative de ficat colorate cu ulei-roșu-O de la șoareci de tip sălbatic sau Rictor Liver knockout (L-RicKO) pe o dietă bogată în grăsimi timp de 25 de săptămâni.

Ambele complexe mTOR joacă un rol în adipogeneză

S-a apreciat de ceva timp că mTORC1 joacă un rol în adipogeneză. Experimentele culturii țesuturilor începând din 2001 au arătat că inhibarea semnalizării mTORC1 genetic sau cu rapamicină afectează adipogeneza, în timp ce creșterea semnalizării mTORC1 de către ARNsi împotriva TSC1/2 promovează adipogeneza. Ștergerea TSC2 promovează, de asemenea, diferențierea adipocitelor (Zhang și colab., 2009). Acest efect este mediat parțial de 4E-BP1 prin reglarea traducerii PPARγ, dar experimentele in vivo au indicat, de asemenea, un rol important pentru S6K. Șoarecii knockout S6K1 prezintă rezistență la creșterea în greutate pe o dietă bogată în grăsimi datorită generării afectate de adipocite (Carnevalli și colab., 2010). Șoareci cu o ștergere specifică adipoză a Raptorului, care este necesară pentru activitatea mTORC1, fenocopie a șoarecilor knockout S6K1 (Polak și colab., 2008). Sunt mai ușoare, slabe și rezistente la creșterea în greutate pe o dietă bogată în grăsimi. Mai mult, adipocitele lor sunt atât mai mici, cât și mai puțin numeroase. Acest lucru a fost adevărat, chiar dacă expresia raptorului s-a pierdut doar în adipocitele mature. În cele din urmă, așa cum s-a discutat în secțiunea următoare, mTORC1 poate regla, de asemenea, adipogeneza parțial prin reglarea proteinelor de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP).

Deși s-a presupus inițial că mTORC2 a jucat și un rol în adipogeneză, deoarece este în amonte de Akt, studiile inițiale ale șoarecilor knockout Rictor specifici adipos nu au observat defecte în adipogeneză (Cybulski și colab., 2009; Kumar și colab., 2010) . Cu toate acestea, Yao și colegii au descoperit recent un rol pentru mTORC2 în adipogeneză (Yao și colab., 2013). Au descoperit că fosforilarea Akt S473 de către mTORC2 a fost dependentă de interacțiunea Akt cu BTSA fosforilată (o proteină care conține un domeniu BSD). Mai mult, au descoperit că BSTA este un substrat direct al mTORC2, iar fosforilarea BSTA promovează interacțiunea cu Akt, ducând la fosforilarea sa ulterioară la S473. Celulele stem embrionare lipsite de BSTA au fosforilare Akt S473 defectă și nu sunt capabile să se diferențieze în adipocite. Yao și colab. a descoperit că acest lucru se datorează inducerii factorului de transcripție FoxC2, care inhibă adipogeneza albă în timp ce potențează adipogeneza maro. Combinația acestor studii sugerează că mTORC2 poate fi esențială pentru adipogeneza precoce, dar nu afectează adipogeneza atunci când este excizată în adipocite mature.

Proteina care interacționează cu mTOR (DEPTOR) care conține domeniul DEP interacționează atât cu mTORC1, cât și cu mTORC2 (Peterson și colab., 2009). DEPTOR face parte dintr-un locus caracteristic cantitativ legat de obezitate la șoareci și s-a observat recent că supraexprimarea DEPTOR duce la acumularea de țesut adipos alb (Laplante și colab., 2012). Exprimarea crescută a DEPTOR stimulează adipogeneza in vitro, parțial prin activarea PPARγ (Laplante și colab., 2012). Expresia DEPTOR ameliorează, de asemenea, efectul negativ al mTORC1 asupra semnalizării insulinei, activând funcțiile adipogene ale Akt. Expresia DEPTOR este semnificativ crescută în țesutul adipos al oamenilor obezi, sugerând că acest mecanism poate fi conservat de la șoarece la om (Laplante și colab., 2012).

MTORC1 hepatic reglează ketogeneza și lipogeneza

Se știe de mult că, în timpul postului, corpurile cetonice sunt produse în ficat ca sursă de energie pentru țesuturile periferice, inclusiv creierul. În timp ce studiați șoareci cu o ștergere specifică ficatului de TSC1, rezultând activarea constitutivă a mTORC1, Sengupta și colab. a observat ketogeneza defectă la post. După un post de 24 de ore, acești șoareci au avut mai puțin de jumătate din nivelul cetonelor serice totale ale șoarecilor martor (Sengupta și colab., 2010). Ficatele șoarecilor în vârstă au în mod similar o activitate mTORC1 crescută și un defect al cetogenezei, care poate fi corectat prin ștergerea Raptorului hepatic (Sengupta și colab., 2010). În timp ce mecanismul a fost evaziv, au descoperit că mTORC1 reglează activitatea PPARα și expresia genelor prin promovarea localizării nucleare a NCoR1, un corepresor care interacționează cu PPARα. Kim și colab. a stabilit recent că S6K2, un efector al mTORC1 care este foarte omolog cu S6K1, reglementează localizarea nucleară a NCoR1 (Kim și colab., 2012).