Tratamentul cu o nouă conjugare acid oleic - dihidroxiamfetamină ameliorează grăsimea nealcoolică

ABSTRACT

INTRODUCERE

Atât boala hepatică grasă alcoolică (AFL), cât și boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) sunt rezultatul unei acumulări excesive de grăsimi în ficat. În timp ce AFL este asociat cu un consum pe termen lung și abuz de alcool, dezvoltarea NAFLD este produsă în absența unui istoric de consum excesiv de alcool. Cu toate acestea, atât AFL cât și NAFLD pot evolua către afecțiuni hepatice mai severe, inclusiv steatohepatită, fibroză sau ciroză.

conjugare

NAFLD a arătat în mod constant o creștere dramatică a prevalenței în ultimele decenii în țările occidentale, atingând rata de prevalență de 20-40% și devenind o problemă importantă de sănătate (Farrell și Larter, 2006). Mai multe studii au raportat că NAFLD este strâns legată de sindromul metabolic (Bugianesi și colab., 2005; Chavez-Tapia și colab., 2006) și este un factor de risc asociat cu obezitatea, diabetul zaharat de tip II, rezistența la insulină, hipertensiunea și hipertrigliceridemia (Marchesini și colab., 2003). Având în vedere că patogeneza NAFLD nu este încă pe deplin elucidată, modelele animale pot oferi un complement important pentru o mai bună înțelegere a acestei boli. Ca urmare a asocierii puternice dintre obezitate și NAFLD, modelele animale de obezitate sunt potrivite pentru a studia evoluția și evoluția NAFLD. De exemplu, șobolanul Zucker obez este un model de obezitate genetică cauzată de o mutație spontană a receptorului de leptină care prezintă hiperfagie, hiperinsulinemie, hipertrigliceridemie și dezvoltarea ficatului gras la maturitate.

Deși nu există terapii farmacologice pentru inversarea și prevenirea NAFLD, mai multe molecule sintetice și naturale derivate din acizi grași care au fost identificate ca potențiale medicamente anti-obezitate pot reprezenta un instrument farmacologic interesant. Acești compuși lipidici acționează în principal prin două tipuri de receptori legați de reglarea poftei de mâncare și/sau de homeostazia energetică, receptorul canabinoid de tip 1 (CB1) și receptorul activat al proliferatorului peroxizomului α (PPAR-α).

Numeroase studii sugerează implicarea activării CB1 în dezvoltarea ficatului gras asociat cu obezitatea. De exemplu, un studiu care utilizează un model in vitro al steatozei a demonstrat o reglare descendentă a CB1 (De Gottardi și colab., 2010). Alte studii asupra ficatului au raportat că activarea CB1 crește expresia genelor lipogene și inhibă oxidarea acizilor grași, în timp ce pretratarea cu un antagonist CB1 împiedică acest efect (Jourdan și colab., 2010; Osei-Hyiaman și colab., 2005, 2008). De fapt, antagoniștii CB1 au demonstrat activitate hepatoprotectoare, iar tratamentul cu rimonabant inversează și previne ficatul gras la șobolanii obezi Zucker (Gary-Bobo și colab., 2007) și reduce grăsimea ficatului la subiecții obezi abdominali (Despres și colab., 2009). ).

IMPACT TRADUCȚIONAL

Problemă clinică

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este o tulburare frecventă care este cauzată de acumularea excesivă de grăsimi în ficat în absența unui istoric de abuz de alcool. Deși a fost considerată o afecțiune benignă de mult timp, poate evolua către o steatohepatită non-alcoolică mai severă sau ciroză. În prezent, nu există terapii farmacologice sigure și eficiente pentru NAFLD și se depun eforturi majore pentru identificarea de noi ținte și strategii pentru inversarea și prevenirea NAFLD. Având în vedere că NAFLD este una dintre consecințele asociate cu obezitatea, noile medicamente anti-obezitate ar putea reprezenta un instrument farmacologic interesant. Dovezi substanțiale sugerează că blocarea receptorului canabinoid de tip 1 (CB1) și/sau activarea receptorului activat proliferator al peroxizomului α (PPAR-α) au efecte anti-obezitate și, prin urmare, ar putea reprezenta o abordare fezabilă pentru tratamentul NAFLD.

Rezultate

În acest studiu, autorii au arătat că o nouă conjugare a acidului oleic cu un derivat de amfetamină (OLHHA) este eficientă pentru tratamentul NAFLD. S-a raportat anterior că acest compus are afinitate atât pentru CB1, cât și pentru PPAR-α și prezintă proprietăți anti-obezitate. Administrarea cronică de OLHHA la șobolanii obezi Zucker a redus atât acumularea de lipide hepatice, cât și nivelul de trigliceride circulante. Aceste animale au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire generală a profilului parametrilor plasmatici legați de afectarea ficatului. Acest efect a fost asociat cu o activitate anti-apoptotică și cu o reglare descendentă a expresiei enzimelor implicate în biosinteza lipidelor din ficat, reducând astfel producția de lipide. În plus, studiile de toxicitate au arătat că OLHHA este un medicament cu profil farmacologic sigur.